Pyridostigmin som immunmodulator hos mennesker, der lever med hiv

Human immundefektvirus (HIV) infektion er et folkesundhedsproblem med enorme personlige og sociale tab. Ifølge den nationale mexicanske HIV/AIDS-undersøgelse blev mere end 235.000 nye tilfælde af HIV-infektion rapporteret i Mexico mellem 1983 og 2015.

HIV-infektion er karakteriseret ved vedvarende immunaktivering og en konstant omsætning af T-celler. Dette fører til et brat fald i antallet af CD4+ og CD8+ T-celler samt til tidlig immunosenescens. Denne immunosenescens resulterer i øget modtagelighed for opportunistiske infektioner og et dybtgående fald i cirkulerende og slimhinde-T-celler. Hos disse patienter repræsenterer modulering af immunresponset en lovende mekanisme til at opretholde immunologisk homeostase og forhindre udviklingen af ​​patologi. Fra dette perspektiv er det muligt, at en reduceret immunaktivering - i stedet for at accelerere infektionsprogressionen - kan være en vigtig faktor til at kontrollere infektion og forsinke progressionen fra kronisk infektion til erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

Administrationen af ​​kombineret antiretroviral behandling (cART) har resulteret i en reduktion i dødeligheden hos disse patienter, selvom forekomsten af ​​sen morbiditet på grund af både infektion og behandling er steget. Desværre, selv i lande med fuld dækning for HIV-infektion, starter en stor gruppe patienter først behandlingen i sene stadier, hvor immunosenescensen er dyb og mulighederne for immunologisk genopretning (stigning i T-celletal CD4+, normalisering af CD4+/ CD8+-indeks, fald i modtagelighed over for opportunister, normalisering i den cellulære respons på vacciner) er meget lave. I denne sammenhæng er det afgørende at finde nye immunmodulerende strategier, der både er let anvendelige og potentielt forbedrer overlevelse og livskvalitet.

Den terapeutiske anvendelse af neuroimmune regulatorer i HIV-infektion er blevet dårligt undersøgt. Nervesystemet har evolutionære mekanismer til reflekskontrol af det inflammatoriske respons, såsom kolinerg anti-inflammatorisk vej. Kolinerg stimulering ved brug af nikotinagonister har vist lovende virkninger i murine og cellulære modeller af systemisk inflammation. Da kolinerge agonister hurtigt nedbrydes eller forårsager bivirkninger, udførte vi et pilotstudie med pyridostigmin (Mestinon®), en acetylkolinesterasehæmmer (ACh-E), hos HIV-inficerede patienter. Vi observerede, at administration af pyridostigmin nedsætter aktiveringen og proliferationen af ​​HIV-inficerede T-celler, reducerer produktionen af ​​interferon (IFN)-y og øger produktionen af ​​interleukin (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). I et andet åbent pilotstudie med syv kronisk inficerede patienter med fuld virologisk suppression, men uden samtidig stigning i CD4+ T-celletal, fandt vi, at tilføjelsen af ​​pyridostigmin til ART førte til en vedvarende og signifikant stigning i antallet af CD4+T celler (PRS record: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Disse resultater tyder på, at tilføjelsen af ​​pyridostigmin til antiretroviral terapi kan være gavnlig til at opnå og opretholde immunologisk homeostase hos patienter med HIV.

Denne undersøgelse vil behandle den potentielle effektivitet af tilføjet pyridostigmin (180 mg, én gang om dagen, P.O.) på CD4+ T-celletal, CD4+/CD8+-forhold samt ex-vivo-markører for T-cellefænotype og aktivitet. Studiet er designet som et 24-ugers crossover-studie, hvor patienter vil starte en 12-ugers pyridostigmin eller placebo, og derefter cross-over i yderligere 12 uger (placebo-til-pyridostigmin og pyridostigmin-til-placebo).

Da pyridostigmin er et almindeligt anvendt lægemiddel til både myasthenia gravis og som et forebyggende middel i biologiske krigssager, kan resultaterne, hvis vores hypoteser er korrekte, let ekstrapoleres til klinisk praksis, da der er tilstrækkelig langsigtet evidens for brugen og sikkerheden af medicin.