Pyridostigmin als Immunmodulator bei Menschen mit HIV

Die Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit mit enormen persönlichen und sozialen Verlusten. Laut der nationalen mexikanischen HIV/AIDS-Umfrage wurden in Mexiko zwischen 1983 und 2015 mehr als 235.000 neue Fälle von HIV-Infektionen gemeldet.

Die HIV-Infektion ist durch eine anhaltende Immunaktivierung und einen konstanten Turnover von T-Zellen gekennzeichnet. Dies führt zu einem steilen Abfall der Anzahl von CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie zu einer frühen Immunseneszenz. Diese Immunseneszenz führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für opportunistische Infektionen und zu einer starken Abnahme der zirkulierenden und mukosalen T-Zellen. Bei diesen Patienten stellt die Modulation der Immunantwort einen vielversprechenden Mechanismus dar, um die immunologische Homöostase aufrechtzuerhalten und die Entwicklung einer Pathologie zu verhindern. Aus dieser Perspektive ist es möglich, dass eine verringerte Immunaktivierung – anstatt das Fortschreiten der Infektion zu beschleunigen – ein wichtiger Faktor bei der Kontrolle der Infektion und der Verzögerung des Fortschreitens von einer chronischen Infektion zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) sein kann.

Die Verabreichung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) hat zu einer Verringerung der Sterblichkeit dieser Patienten geführt, obwohl das Auftreten von Spätmorbidität sowohl aufgrund von Infektionen als auch aufgrund der Behandlung zugenommen hat. Leider beginnt selbst in Ländern mit vollständiger Abdeckung der HIV-Infektion eine große Gruppe von Patienten die Behandlung erst in späten Stadien, in denen die Immunseneszenz tiefgreifend ist und die Möglichkeiten einer immunologischen Erholung (Anstieg der T-Zellzahl CD4+, Normalisierung der CD4+/ CD8+-Index, Abnahme der Anfälligkeit für Opportunisten, Normalisierung der zellulären Reaktion auf Impfstoffe) sind sehr niedrig. In diesem Zusammenhang ist es entscheidend, neue immunmodulatorische Strategien zu finden, die sowohl einfach anwendbar sind als auch potenziell das Überleben und die Lebensqualität verbessern können.

Die therapeutische Verwendung von Neuroimmunregulatoren bei einer HIV-Infektion ist kaum erforscht. Das Nervensystem hat evolutionäre Mechanismen der Reflexkontrolle der Entzündungsreaktion, wie z. B. den cholinergen entzündungshemmenden Weg. Die cholinerge Stimulation durch die Verwendung von Nikotinagonisten hat vielversprechende Wirkungen in murinen und zellulären Modellen systemischer Entzündung gezeigt. Da cholinerge Agonisten schnell abgebaut werden oder Nebenwirkungen verursachen, führten wir eine Pilotstudie mit Pyridostigmin (Mestinon®), einem Acetylcholinesterase-Hemmer (ACh-E), bei HIV-infizierten Patienten durch. Wir beobachteten, dass die Verabreichung von Pyridostigmin die Aktivierung und Proliferation von HIV-infizierten T-Zellen verringert, die Produktion von Interferon (IFN)-γ reduziert und die von Interleukin (IL)-10 erhöht (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Human Retrovir 2009). In einer zweiten offenen Pilotstudie bei sieben chronisch infizierten Patienten mit vollständiger virologischer Suppression, aber ohne gleichzeitige Erhöhung der CD4+-T-Zellzahlen, fanden wir heraus, dass die Zugabe von Pyridostigmin zu ART zu einem anhaltenden und signifikanten Anstieg der Anzahl von CD4+-T führte Zellen (PRS-Eintrag: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Zugabe von Pyridostigmin zu einer antiretroviralen Therapie beim Erreichen und Aufrechterhalten einer immunologischen Homöostase bei Patienten mit HIV vorteilhaft sein kann.

Die vorliegende Studie befasst sich mit der potenziellen Wirksamkeit von zusätzlichem Pyridostigmin (180 mg, einmal täglich, p.o.) auf die CD4+-T-Zellzahlen, das CD4+/CD8+-Verhältnis sowie Ex-vivo-Marker des Phänotyps und der Aktivität von T-Zellen. Die Studie ist als 24-wöchige Crossover-Studie konzipiert, bei der die Patienten eine 12-wöchige Behandlung mit Pyridostigmin oder Placebo beginnen und dann für weitere 12 Wochen (Placebo zu Pyridostigmin und Pyridostigmin zu Placebo) wechseln.

Da Pyridostigmin ein häufig verwendetes Medikament sowohl für Myasthenia gravis als auch als Präventivmittel in Fällen biologischer Kriegsführung ist, können die Ergebnisse, wenn unsere Hypothesen richtig sind, leicht auf die klinische Praxis extrapoliert werden, da es genügend langfristige Beweise für den Nutzen und die Sicherheit des Medikaments gibt Arzneimittel.