Piridostigmina como inmunomodulador en personas que viven con el VIH

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un problema de salud pública con enormes pérdidas personales y sociales. Según la Encuesta Nacional Mexicana de VIH/SIDA, entre 1983 y 2015 se reportaron más de 235,000 nuevos casos de infección por VIH en México.

La infección por VIH se caracteriza por una activación inmunitaria persistente y un recambio constante de células T. Esto conduce a una caída abrupta en el número de células T CD4+ y CD8+, así como a una inmunosenescencia temprana. Esta inmunosenescencia da como resultado una mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas y una disminución profunda de las células T circulantes y mucosas. En estos pacientes, la modulación de la respuesta inmune representa un mecanismo prometedor para mantener la homeostasis inmunológica y prevenir el desarrollo de patología. Desde esta perspectiva, es posible que una activación inmune reducida -más que acelerar la progresión de la infección- pueda ser un factor importante para controlar la infección y retrasar la progresión de la infección crónica al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

La administración de terapia antirretroviral combinada (TARc) ha supuesto una reducción de la mortalidad de estos pacientes, aunque ha aumentado la aparición de morbilidad tardía tanto por infección como por tratamiento. Desafortunadamente, incluso en países con cobertura completa para la infección por el VIH, un grupo importante de pacientes no inicia el tratamiento hasta etapas tardías, en las que la inmunosenescencia es profunda y las posibilidades de recuperación inmunológica (aumento de los recuentos de células T CD4+, normalización de los CD4+/ índice CD8+, disminución de la susceptibilidad a los oportunistas, normalización en la respuesta celular a las vacunas) son muy bajos. En este contexto, es crucial encontrar nuevas estrategias inmunomoduladoras que sean fácilmente aplicables y que potencialmente mejoren la supervivencia y la calidad de vida.

El uso terapéutico de los reguladores neuroinmunes en la infección por VIH ha sido poco explorado. El sistema nervioso tiene mecanismos evolutivos de control reflejo de la respuesta inflamatoria, como la vía antiinflamatoria colinérgica. La estimulación colinérgica mediante el uso de agonistas nicotínicos ha mostrado efectos prometedores en modelos murinos y celulares de inflamación sistémica. Dado que los agonistas colinérgicos se degradan rápidamente o provocan efectos secundarios, realizamos un estudio piloto con piridostigmina (Mestinon®), un inhibidor de la acetilcolinesterasa (ACh-E), en pacientes infectados por el VIH. Observamos que la administración de piridostigmina disminuye la activación y proliferación de células T infectadas por el VIH, reduce la producción de interferón (IFN)-γ y aumenta la de interleucina (IL)-10 (Valdés-Ferrer SI et al., AIDS Research And Retrovir humano 2009). En un segundo estudio piloto de etiqueta abierta en siete pacientes crónicamente infectados con supresión virológica completa pero sin elevación concomitante de los recuentos de células T CD4+, encontramos que la adición de piridostigmina al TAR condujo a un aumento sostenido y significativo en el número de células T CD4+. células (registro PRS: NCT00518154; Valdés-Ferrer SI, et al., Frontiers in Immunology, 2017). Estos resultados sugieren que la adición de piridostigmina a la terapia antirretroviral puede ser beneficiosa para lograr y mantener la homeostasis inmunológica en pacientes con VIH.

El presente estudio abordará la eficacia potencial de la piridostigmina añadida (180 mg, una vez al día, por vía oral) en los recuentos de células T CD4+, la relación CD4+/CD8+, así como los marcadores ex vivo del fenotipo y la actividad de las células T. El estudio está diseñado como un estudio cruzado de 24 semanas en el que los pacientes comenzarán con piridostigmina o placebo durante 12 semanas y luego se cruzarán durante 12 semanas adicionales (placebo a piridostigmina y piridostigmina a placebo).

Dado que la piridostigmina es un fármaco de uso común tanto para la miastenia gravis como preventivo en casos de guerra biológica, si nuestras hipótesis son correctas, los resultados pueden extrapolarse fácilmente a la práctica clínica, ya que existe suficiente evidencia a largo plazo de la utilidad y seguridad de la piridostigmina. droga.