Nivolumab 联合卡博替尼治疗转移性三阴性乳腺癌的 II 期研究

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，并伴有转移性疾病。 没有转移性疾病的病理学或细胞学确认的参与者应该从体格检查或放射学评估中获得明确的转移证据。
• 雌激素受体和孕激素受体表达均<10%，免疫组织化学 (IHC) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 均呈阴性，或根据当前美国临床肿瘤学会 (ASCO)/CAP 确定为非扩增 (美国病理学家学会）标准。 如果患者有不止一项组织学结果，则必须考虑纳入最近的一项。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 版可测量的疾病
• 参与者必须同意在基线和第 3 周期第 1 天之前的 7-14 天接受研究性活组织检查（如果肿瘤可以安全获取）。 无法访问或参与者的安全问题）可以提交存档的标本。

注意：在前 6 名参与者接受卡博替尼活检后，我们将审查他们的不良事件概况，以确保 3 级或更高级别出血或伤口愈合并发症的发生率不超过 20%。 如果超过 2 名患者 (>20%) 存在安全问题，我们将重新评估收集研究活检的安全性。 对所有年级（包括 1 年级和 2 年级）的全面审查也可能会促使更改，并将由研究小组进行审查。 必要时可咨询 Exelixis。

• 先前的化疗：参与者可能已经接受过 0-3 种先前的转移性乳腺癌化疗方案，并且必须在注册前至少 14 天停止化疗。 参与者还应从先前治疗的急性毒性中充分恢复。
• 先前的生物治疗：患者必须在注册前至少 14 天停止所有生物治疗。

• 既往放射治疗：患者可能在转移性或早期阶段接受过既往放射治疗。 必须按照以下时间表完成放射治疗：

  • 注册前 4 周内对胸腔或腹部进行放射治疗。
  • 注册前2周内对骨病变进行放射治疗。
  • 注册前 4 周内对任何其他部位进行放射治疗。
• 在所有情况下，都必须完全康复，并且之前的放疗没有持续的并发症。
• 受试者年龄≥18 岁。
• ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）体能状态≤1（Karnofsky ≥60%，见附录A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/微升 (mcL)
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dl
  • 总胆红素≤1.5 × 机构正常上限 (ULN)（或 2.0 x ULN，对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) / 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 × 机构 ULN 或 ≤ 3 × 机构 ULN（对于有肝转移记录的参与者）
  • 对于肌酐水平高于机构 ULN 的参与者，肌酐 <1.5 × 机构 ULN 或肌酐清除率 ≥40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）。
  • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤1
• 有生育能力的女性受试者在筛选时必须进行阴性妊娠试验
• 生育能力被定义为：未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因）且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）的参与者。
• 有生育潜力的女性和男性参与者必须同意使用适当的避孕方法。 从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 150 天（5 个月）期间需要避孕。 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、确定并正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 使用双膦酸盐的参与者可以在研究治疗期间继续接受双膦酸盐治疗。
• 参与者能够理解并遵守方案并签署知情同意书

排除标准：

• 在研究治疗药物首次给药前 12 周内进行过大手术。 大手术的伤口完全愈合必须在首次研究治疗药物给药前 1 个月发生。 在研究治疗药物首次给药前 28 天内进行过小手术（包括简单的拔牙），且伤口在研究治疗药物首次给药前至少 10 天完全愈合。 先前手术中没有临床相关的持续并发症不符合条件。
• 参与者有肿瘤接触、侵入或包裹主要血管或显着空洞性肺部病变的影像学证据。
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的病理学证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据；
• 在开始方案治疗后 14 天内和在本研究过程中同时给予其他抗癌治疗。
• 参与者在首次服用研究药物后的 14 天内接受了另一种研究药物。
• 参与者之前接受过 c-Met 抑制剂
• 既往接受过抗程序​​性细胞死亡 1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA- 4）抗体（包括pembrolizumab、ipilimumab等任何其他特异性靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）
• 未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的已知脑转移。 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的参与者符合条件。 经治疗的脑转移被定义为那些在治疗后 ≥ 1 个月没有进展的证据，并且不需要持续使用皮质类固醇，如通过筛选期间完成的临床检查和脑成像（磁共振成像或 CT 扫描）确定的那样。 任何用于脑转移的皮质类固醇使用必须在登记前停止 ≥ 2 周且随后没有出现症状。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、放射外科手术或主治医师认为合适的组合。 在第 1 天之前的 2 个月内通过神经外科切除术或脑活检进行治疗的 CNS 转移参与者将被排除在外。

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：
  • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；
  • 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；
  • 任何先天性长 QT 综合征病史；
  • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
  • 不稳定型心绞痛;
  • 有临床意义的心律失常；
  • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
  • 心肌梗塞;
  • 胃肠道疾病，尤其是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：
  • 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、活动性炎症性肠病（如克罗恩病）、活动性憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻
  • 随机分组前6个月内腹腔瘘管、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿，注意：必须在随机分组前确认腹腔内脓肿完全愈合
• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病；
• 更正后的 Fridericia 的 QT 间期 (QTcF) 间期 >500 毫秒注意：必须执行三个心电图才能确定资格。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
• 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件。 禁止与口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）、血小板抑制剂（如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。

注意：允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）和低剂量低分子肝素 (LMWH)（在研究治疗首次给药前服用稳定剂量 LMWH 至少 6 周的受试者） ，并且没有因抗凝方案或肿瘤而出现临床上显着的出血并发症）。

注意：带有静脉滤器（例如腔静脉滤器）的受试者不符合本研究的条件）。

• 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病或被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。
• 参与者患有需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 患者的身体状况需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物治疗。 例如，应排除患有需要全身性类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病的参与者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 已知参与者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HepBsAg 或丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阳性。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格。
• 已知对卡博替尼或纳武单抗的任何成分过敏。
• 参与者在第一次试验治疗前 28 天内和参加试验期间接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 允许使用灭活的季节性流感疫苗 (Fluzone®)。

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药后 3 个月内有临床意义的咯血
  • 研究治疗开始前 3 个月内出现肺出血的任何其他体征
• 参与者无法吞咽口服剂型。
• 参与者怀孕或哺乳