Um estudo de fase II de nivolumabe em combinação com cabozantinibe para câncer de mama metastático triplo negativo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença metastática. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• Expressão do receptor de estrogênio e do receptor de progesterona <10% por imuno-histoquímica (IHC) e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo por IHC ou não amplificado conforme determinado pela atual Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists). Se o paciente tiver mais de um resultado histológico, o mais recente deve ser considerado para inclusão.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor for acessível com segurança, na linha de base e 7 a 14 dias antes do Ciclo 3, Dia 1. Os participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do participante) pode enviar uma amostra arquivada.

Nota: Depois que os primeiros 6 participantes forem submetidos à biópsia com cabozantinibe, revisaremos seus perfis de eventos adversos para garantir que não ocorra mais de 20% de sangramento de grau 3 ou superior ou complicações de cicatrização de feridas. Se mais de 2 pacientes (>20%) tiverem problemas de segurança, reavaliaremos a segurança da coleta das biópsias de pesquisa. A revisão completa de todas as notas (incluindo as 1ª e 2ª séries) também pode solicitar alterações e será revisada pela equipe de estudo. A Exelixis pode ser consultada se necessário.

• Quimioterapia anterior: Os participantes podem ter recebido 0-3 regimes quimioterápicos anteriores para câncer de mama metastático e devem ter estado sem tratamento com quimioterapia por pelo menos 14 dias antes do registro. Os participantes também devem estar adequadamente recuperados das toxicidades agudas do tratamento anterior.
• Terapia biológica anterior: Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 14 dias antes do registro.

• Radioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia tanto no cenário metastático quanto no estágio inicial. A radioterapia deve ser concluída de acordo com os seguintes cronogramas:

  • Radioterapia para a cavidade torácica ou abdômen dentro de 4 semanas antes do registro.
  • Radioterapia para lesões ósseas dentro de 2 semanas antes do registro.
  • Radioterapia para qualquer outro local dentro de 4 semanas antes do registro.
• Em todos os casos, deve haver recuperação completa e nenhuma complicação contínua da radioterapia anterior.
• O sujeito tem ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/microlitro (mcL)
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN) (ou 2,0 x LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada)
  • Aspartato aminotransferase (AST) / Alanina transaminase (ALT) ≤2,5 × LSN institucional ou ≤ 3 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • creatinina <1,5 × LSN institucional OU depuração de creatinina ≥40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤1
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem
• O potencial para engravidar é definido como: participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
• Os participantes do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 150 dias (5 meses) após a última dose da medicação do estudo. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Os participantes em uso de bisfosfonatos podem continuar recebendo terapia com bisfosfonatos durante o tratamento do estudo.
• O participante é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nenhuma complicação em curso clinicamente relevante de cirurgia anterior não é elegível.
• O participante tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo grandes vasos sanguíneos ou evidência radiográfica de lesões pulmonares cavitárias significativas.
• O sujeito tem evidência patológica de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib;
• Administração concomitante de outra terapia anticancerígena dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo e durante o curso deste estudo.
• O participante recebeu outro agente experimental dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O participante recebeu um inibidor de c-Met anterior
• Recebeu terapia anterior com anti-morte celular programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA- 4) anticorpo (incluindo pembrolizumabe, ipilimumabe e qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint)
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. As metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas sem evidência de progressão por ≥ 1 mês após o tratamento e sem necessidade contínua de corticosteroides, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) concluída durante a triagem. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes do registro. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os participantes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 2 meses antes do dia 1 serão excluídos.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem;
  • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito;
  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:
  • angina de peito instável;
  • arritmias cardíacas clinicamente significativas;
  • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
  • infarto do miocárdio;
  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:
  • Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite ativa, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização, Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização
• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo;
• Intervalo QT (QTcF) corrigido de Fridericia >500 ms Nota: Três ECGs devem ser realizados para determinar a elegibilidade. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
• Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica. A anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa), inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel) são proibidos.

Nota: Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas (em indivíduos que estão em uma dose estável de HBPM por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo , e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor).

Nota: Indivíduos com filtro venoso (por exemplo, filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo).

• Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
• O participante tem uma infecção ativa que requer antibióticos IV
• O paciente tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, participantes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• O participante é conhecido por ser positivo para o RNA do vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou vírus da hepatite C (HCV). Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de cabozantinibe ou nivolumabe.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. É permitido o uso da vacina inativada contra influenza sazonal (Fluzone®).

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise clinicamente significativa dentro de 3 meses da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• O participante é incapaz de engolir formas farmacêuticas orais.
• A participante está grávida ou amamentando