Eine Phase-II-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit metastasierender Erkrankung haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorexpression, beide <10 % laut Immunhistochemie (IHC) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativ laut IHC oder nicht amplifiziert, wie von der aktuellen American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP bestimmt ( College of American Pathologists) Kriterien. Wenn der Patient mehr als ein histologisches Ergebnis hat, muss das aktuellste für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1 haben
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist, zu Studienbeginn und 7-14 Tage vor Zyklus 3, Tag 1. Teilnehmer, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können (z. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken der Teilnehmer) können eine archivierte Probe einreichen.

Hinweis: Nachdem die ersten 6 Teilnehmer einer Cabozantinib-Biopsie unterzogen wurden, werden wir ihre Nebenwirkungsprofile überprüfen, um sicherzustellen, dass nicht mehr als 20 % der Rate von Blutungen oder Wundheilungskomplikationen Grad 3 oder höher auftreten. Wenn mehr als 2 Patienten (> 20 %) Sicherheitsbedenken haben, werden wir die Sicherheit der Entnahme der Forschungsbiopsien neu bewerten. Eine vollständige Überprüfung aller Noten (einschließlich Noten 1 und 2) kann ebenfalls zu Änderungen führen und wird vom Studienteam überprüft. Exelixis kann bei Bedarf konsultiert werden.

• Vorherige Chemotherapie: Teilnehmer dürfen 0-3 vorherige chemotherapeutische Behandlungen für metastasierenden Brustkrebs erhalten haben und müssen mindestens 14 Tage vor der Registrierung keine Chemotherapie erhalten haben. Die Teilnehmer sollten sich auch angemessen von akuten Toxizitäten der vorherigen Behandlung erholt haben.
• Vorherige biologische Therapie: Die Patienten müssen alle biologischen Therapien mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgebrochen haben.

• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder frühen Stadium erhalten. Die Strahlentherapie muss innerhalb der folgenden Fristen abgeschlossen sein:

  • Strahlentherapie der Brusthöhle oder des Abdomens innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
  • Strahlentherapie von Knochenläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.
  • Strahlentherapie an einer anderen Stelle innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
• In allen Fällen muss eine vollständige Genesung und keine anhaltenden Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie vorliegen.
• Das Subjekt ist ≥18 Jahre alt.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/Mikroliter (mcl)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder 2,0 × ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN oder ≤ 3 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Kreatinin < 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN.
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤1
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Das gebärfähige Potenzial ist definiert als: Teilnehmerinnen, die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Weibliche und männliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 150 Tage (5 Monate) nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte und ordnungsgemäße Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Teilnehmer, die Bisphosphonate einnehmen, können die Bisphosphonattherapie während der Studienbehandlung fortsetzen.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben. Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Keine klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht förderfähig.
• Der Teilnehmer hat einen Tumor, der mit großen Blutgefäßen in Kontakt kommt, diese eindringt oder umschließt, oder röntgenologische Beweise für signifikante kavernöse Lungenläsionen.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib pathologische Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors;
• Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie und im Verlauf dieser Studie.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Der Teilnehmer hat zuvor einen c-Met-Inhibitor erhalten
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA- 4) Antikörper (einschließlich Pembrolizumab, Ipilimumab und alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 1 Monat nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT-Scan) festgestellt, die während des Screenings durchgeführt wurden. Jede Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ≥2 Wochen vor der Registrierung ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Teilnehmer mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 2 Monaten vor Tag 1 durch neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie behandelt wurden, werden ausgeschlossen.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings;
  • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  • Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms;
  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
  • instabile Angina pectoris;
  • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
  • Herzinfarkt;
  • GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:
  • Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, aktive entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), aktive Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs
  • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung, Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Randomisierung bestätigt werden
• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden;
• Korrigiertes Fridericia-QT-Intervall (QTcF)-Intervall > 500 ms Hinweis: Zur Bestimmung der Eignung müssen drei EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
• Thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern. Die gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel) ist verboten.

Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt (bei Patienten, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben). , und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen durch das Antikoagulationsregime oder den Tumor hatten).

Hinweis: Probanden mit einem venösen Filter (z. B. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet).

• Personen mit einer Vorgeschichte unterschiedlicher Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
• Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert
• Der Patient hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Zum Beispiel sollten Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für die RNA des humanen Immundefizienzvirus (HIV), HepBsAg oder des Hepatitis-C-Virus (HCV). HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Cabozantinib oder Nivolumab.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacille-Calmette-Guerin- (BCG) und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Fluzone®) ist erlaubt.

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Klinisch signifikante Hämoptyse innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Der Teilnehmer ist nicht in der Lage, orale Darreichungsformen zu schlucken.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt