Vaiheen II tutkimus nivolumabista yhdessä kabotsantinibin kanssa metastasoituneen kolminegatiivisen rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, johon liittyy metastaattinen sairaus. Osallistujilla, joilla ei ole patologista tai sytologista vahvistusta metastasoituneesta taudista, tulee olla yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.
• Estrogeenireseptorin ja progesteronireseptorin ilmentyminen sekä <10 % immunohistokemialla (IHC) että ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2) IHC:n negatiivinen tai ei-amplifioitu nykyisen American Society of Clinical Oncologyn (ASCO)/CAP:n mukaan ( College of American Pathologists) kriteerit. Jos potilaalla on useampi kuin yksi histologinen tulos, viimeisin on otettava mukaan.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan
• Osallistujien on suostuttava tutkimusbiopsiaan, jos kasvain on turvallisesti saatavilla, lähtötilanteessa ja 7–14 päivää ennen syklin 3 päivää 1. Osallistujat, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai osallistujan turvallisuusongelma) voivat lähettää arkistoidun näytteen.

Huomautus: Kun ensimmäiselle 6 osallistujalle on tehty kabosantinibistä saatu biopsia, tarkistamme heidän haittavaikutusprofiilinsa varmistaaksemme, että 3. asteen tai korkeamman asteen verenvuodon tai haavan paranemiskomplikaatioiden esiintyvyys on enintään 20 %. Jos yli 2 potilaalla (> 20 %) on turvallisuusongelmia, arvioimme tutkimusbiopsioiden keräämisen turvallisuuden uudelleen. Kaikkien arvosanojen (mukaan lukien arvosanat 1 ja 2) täydellinen tarkastelu voi myös aiheuttaa muutoksia, ja tutkimusryhmä tarkistaa sen. Exelixisiä voidaan tarvittaessa kuulla.

• Aikaisempi kemoterapia: Osallistujat ovat saaneet olla saaneet 0–3 aiempaa kemoterapiahoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, ja heidän on täytynyt olla poissa kemoterapiasta vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista. Osallistujien tulee myös toipua riittävästi aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
• Aikaisempi biologinen hoito: Potilaiden on lopetettava kaikki biologinen hoito vähintään 14 päivää ennen rekisteröintiä.

• Aikaisempi sädehoito: Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa joko metastasoituneena tai alkuvaiheessa. Sädehoito tulee suorittaa seuraavina aikaväleinä:

  • Sädehoito rintaonteloon tai vatsaan 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
  • Sädehoitoa luuvaurioille 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
  • Sädehoitoa mihin tahansa muuhun paikkaan 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Kaikissa tapauksissa tulee olla täydellinen toipuminen eikä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta.
• Kohde on ≥18-vuotias.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mikrolitra (mcL)
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (tai 2,0 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN tai ≤ 3 × laitoksen ULN osallistujille, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja
  • kreatiniini <1,5 × laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen ULN:n.
  • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤1
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa
• Hedelmällisyys määritellään osallistujiksi, jotka eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa (≥ 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) ja jotka eivät ole läpikäyneet kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto).
• Hedelmällisessä iässä olevien nais- ja miespuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Ehkäisyä tarvitaan ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta alkaen 150 päivän (5 kuukauden) ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden vakiintunut ja asianmukainen käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Bisfosfonaatteja saaneet osallistujat voivat jatkaa bisfosfonaattihoidon saamista tutkimushoidon aikana.
• Osallistuja ymmärtää ja noudattaa protokollaa ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieni leikkaus (mukaan lukien komplisoitumattomat hampaanpoistot) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja haava on parantunut täydellisesti vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aiemmasta leikkauksesta johtuvat kliinisesti merkitykselliset jatkuvat komplikaatiot eivät ole tukikelpoisia.
• Osallistujalla on kasvain, joka on kosketuksissa suuriin verisuoniin, tunkeutuu suuriin verisuoniin tai ympäröi niitä, tai hänellä on radiografisia todisteita merkittävistä ontelokeuhkovaurioista.
• Kohdeella on patologisia todisteita kasvaimen tunkeutumisesta maha-suolikanavaan (ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuoli tai paksusuoli, peräsuole tai peräaukko) tai mitä tahansa näyttöä henkitorven tai keuhkoputken sisäosan kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta;
• Muun syövän vastaisen hoidon samanaikainen antaminen 14 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta ja tämän tutkimuksen aikana.
• Osallistuja on saanut toisen tutkimusaineen 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Osallistuja on saanut aiemmin c-Met-inhibiittoria
• on saanut aikaisempaa hoitoa ohjelmoidulla solukuolema-1:llä (PD-1), anti-PD-L1:llä, anti-PD-L2:lla, anti-CD137:llä tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeenillä-4 (CTLA-). 4) vasta-aine (mukaan lukien pembrolitsumabi, ipilimumabi ja mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin)
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joilla ei ole merkkejä etenemisestä ≥ 1 kuukauteen hoidon jälkeen ja joilla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille, mikä on todettu seulonnan aikana suoritetulla kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (magneettikuvaus tai CT-skannaus). Kaikki kortikosteroidien käyttö aivometastaasien hoitoon on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 2 viikkoa ennen rekisteröintiä. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, radiokirurgia tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana. Osallistujat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu neurokirurgisella resektiolla tai aivobiopsialla 2 kuukauden sisällä ennen päivää 1, suljetaan pois.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana;
  • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta;
  • Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa;
  • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:
  • epästabiili angina pectoris;
  • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt;
  • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma);
  • sydäninfarkti;
  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:
  • Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavatauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), aktiivinen divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostuloaukko
  • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, Huomautus: Vatsansisäisen paiseen täydellinen paraneminen on varmistettava ennen satunnaistamista
• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen;
• Korjattu Friderician QT-väli (QTcF) >500 ms Huomautus: Soveltuvuuden määrittämiseksi on suoritettava kolme EKG:tä. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa.
• Tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota. Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariini, suorat trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät), verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa on kielletty.

Huomautus: Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja (henkilöillä, jotka saavat vakaan LMWH-annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta tai kasvaimesta).

Huomautus: Koehenkilöt, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin), eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Henkilöt, joilla on ollut erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita. Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuoden ajan tai jos heillä on tutkijan mukaan alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle.
• Osallistujalla on aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja
• Potilaalla on sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista lääkitystä. Esimerkiksi osallistujat, joilla on autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressioaineita, tulisi sulkea pois. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Osallistujan tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), HepBsAg:n tai hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:lle. HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin kabotsantinibin tai nivolumabin aineosista.
• Osallistuja on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuume, rabies, Calmette-Guerin-basilli (BCG) ja lavantautirokote. Inaktivoidun kausi-influenssarokotteen (Fluzone®) käyttö on sallittua.

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kliinisesti merkittävä hemoptysis 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Osallistuja ei pysty nielemään oraalisia annosmuotoja.
• Osallistuja on raskaana tai imettää