En fase II-studie av Nivolumab i kombinasjon med Cabozantinib for metastatisk trippel-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med metastatisk sykdom. Deltakere uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.
• Østrogenreseptor- og progesteronreseptoruttrykk både <10 % ved immunhistokjemi (IHC) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) negativ av IHC eller ikke-amplifisert som bestemt av gjeldende American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists) kriterier. Hvis pasienten har mer enn ett histologisk resultat, må det siste vurderes for inkludering.
• Deltakere må ha målbar sykdom etter RECIST versjon 1.1
• Deltakerne må godta å gjennomgå en forskningsbiopsi, hvis svulsten er trygt tilgjengelig, ved baseline og 7-14 dager før syklus 3 dag 1. Deltakere som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller bekymring for deltakernes sikkerhet) kan sende inn en arkivert prøve.

Merk: Etter at de første 6 deltakerne har gjennomgått biopsi på cabozantinib, vil vi gjennomgå bivirkningsprofilene deres for å sikre at det ikke oppstår mer enn 20 % av grad 3 eller høyere blødninger eller sårhelingskomplikasjoner. Hvis mer enn 2 pasienter (>20 %) har sikkerhetsproblemer, vil vi revurdere sikkerheten ved innsamling av forskningsbiopsiene. Full gjennomgang av alle karakterer (inkludert karakter 1 og 2) kan også føre til endringer og vil bli vurdert av studieteamet. Exelixis kan konsulteres om nødvendig.

• Tidligere kjemoterapi: Deltakerne kan ha mottatt 0-3 tidligere kjemoterapeutiske kurer for metastatisk brystkreft og må ha vært utenfor behandling med kjemoterapi i minst 14 dager før registrering. Deltakerne bør også være tilstrekkelig restituert etter akutte toksisiteter fra tidligere behandling.
• Tidligere biologisk behandling: Pasienter må ha avsluttet all biologisk behandling minst 14 dager før registrering.

• Tidligere strålebehandling: Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling enten i metastatisk eller tidlig stadium. Strålebehandling må fullføres i henhold til følgende tidslinjer:

  • Strålebehandling til thoraxhulen eller magen innen 4 uker før registrering.
  • Strålebehandling mot beinlesjoner innen 2 uker før registrering.
  • Strålebehandling til et hvilket som helst annet sted innen 4 uker før registrering.
• I alle tilfeller må det være fullstendig bedring og ingen pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.
• Emnet er ≥18 år gammelt.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mikroliter (mcL)
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN) (eller 2,0 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom)
  • Aspartataminotransferase (AST) / Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × institusjonell ULN eller ≤ 3 × institusjonell ULN for deltakere med dokumenterte levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × institusjonell ULN ELLER kreatininclearance ≥40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel) for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell ULN.
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening
• Fertilitet er definert som: deltakere som ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder) og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor).
• Kvinnelige og mannlige deltakere i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Prevensjon er nødvendig fra den første dosen av studiemedisinen til 150 dager (5 måneder) etter den siste dosen av studiemedisinen. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert og riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Deltakere på bisfosfonater kan fortsette å få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Deltakeren er i stand til å forstå og overholde protokollen og har signert dokumentet for informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Større operasjon innen 12 uker før første dose studiebehandling. Fullstendig sårtilheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjon (inkludert ukompliserte tannekstraksjoner) innen 28 dager før første dose av studiebehandling med fullstendig sårheling minst 10 dager før første dose studiebehandling. Ingen klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Deltakeren har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter store blodårer eller radiografisk bevis på betydelige kavitære lungelesjoner.
• Personen har patologiske bevis på tumor som invaderer GI-kanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial tumor innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib;
• Samtidig administrering av annen anti-kreftbehandling innen 14 dager etter oppstart av protokollbehandling og i løpet av denne studien.
• Deltakeren har mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren har mottatt en tidligere c-Met-hemmer
• Har mottatt tidligere behandling med anti-programmert celledød-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA- 4) antistoff (inkludert pembrolizumab, ipilimumab og ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier)
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Deltakere med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert. Behandlede hjernemetastaser er definert som de som ikke har noen tegn på progresjon i ≥ 1 måned etter behandling, og ingen pågående behov for kortikosteroider, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonansavbildning eller CT-skanning) fullført under screening. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥2 uker før registrering. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Deltakere med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 2 måneder før dag 1 vil bli ekskludert.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening;
  • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen;
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom;
  • Noen av følgende innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen:
  • ustabil angina pectoris;
  • klinisk signifikante hjertearytmier;
  • hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse);
  • hjerteinfarkt;
  • GI-forstyrrelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:
  • Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), aktiv divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
  • Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering, Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før randomisering
• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse;
• Korrigert Fridericias QT-intervall (QTcF)-intervall >500 ms. Merk: Tre EKG-er må utføres for kvalifiseringsbestemmelse. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 msek, oppfyller forsøkspersonen kvalifisering i denne forbindelse.
• Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulasjon. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere), blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel) er forbudt.

Merk: Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt (hos forsøkspersoner som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før den første dosen av studiebehandlingen , og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten).

Merk: Personer med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalifisert for denne studien).

• Personer med en historie med annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år eller vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
• Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika
• Pasienten har en medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin. For eksempel bør deltakere med autoimmun sykdom som krever systemiske steroider eller immunsuppresjonsmidler ekskluderes. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltakeren er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV), HepBsAg eller Hepatitt C-virus (HCV) RNA. HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i cabozantinib eller nivolumab.
• Deltakeren har fått en levende vaksine innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen og mens han deltok i forsøket. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacille Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Bruk av inaktivert sesonginfluensavaksine (Fluzone®) er tillatt.

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Klinisk signifikant hemoptyse innen 3 måneder etter første dose av studiebehandlingen
  • Eventuelle andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Deltakeren er ikke i stand til å svelge orale doseringsformer.
• Deltakeren er gravid eller ammer