転移性トリプルネガティブ乳がんに対するニボルマブとカボザンチニブの併用に関する第II相試験

包含基準:

• -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された浸潤性乳がん、転移性疾患を持っている必要があります。 転移性疾患の病理学的または細胞学的な確認がない参加者は、身体検査または放射線学的評価から転移の明確な証拠を持っている必要があります。
• -エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の発現は、免疫組織化学（IHC）で10％未満、および現在の米国臨床腫瘍学会（ASCO）/CAP（ College of American Pathologists) 基準。 患者の組織学的結果が複数ある場合は、最新のものを含めることを検討する必要があります。
• -参加者はRECISTバージョン1.1で測定可能な疾患を持っている必要があります
• 参加者は、腫瘍に安全にアクセスできる場合、ベースライン時およびサイクル 3 の 1 日目の 7 ～ 14 日前に研究生検を受けることに同意する必要があります。 アクセスできない、または参加者の安全上の懸念) は、アーカイブされた標本を提出することができます。

注: 最初の 6 人の参加者がカボザンチニブの生検を受けた後、有害事象プロファイルを確認して、グレード 3 以上の出血または創傷治癒の合併症が 20% を超えないようにします。 2 人以上の患者 (>20%) に安全性に関する懸念がある場合は、研究生検の収集の安全性を再評価します。 すべての学年 (1 学年と 2 学年を含む) の完全な見直しも変更を促す可能性があり、研究チームによって見直されます。 必要に応じてエクセリクシスにご相談ください。

• 以前の化学療法：参加者は、転移性乳癌に対して0〜3回の以前の化学療法レジメンを受けている可能性があり、登録前の少なくとも14日間化学療法による治療を受けていない必要があります。 参加者は、以前の治療による急性毒性からも十分に回復している必要があります。
• 以前の生物学的療法：患者は、登録の少なくとも14日前にすべての生物学的療法を中止している必要があります。

• 以前の放射線療法: 患者は、転移性または初期段階の設定で以前に放射線療法を受けている可能性があります。 放射線療法は、次のタイムラインに従って完了する必要があります。

  • -登録前4週間以内の胸腔または腹部への放射線療法。
  • -登録前2週間以内の骨病変への放射線療法。
  • -登録前4週間以内の他の部位への放射線療法。
• すべての場合において、完全な回復が必要であり、以前の放射線療法による進行中の合併症はありません。
• 被験者は18歳以上です。
• -ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 ≥1,000/マイクロリットル (mcL)
  • 血小板≧100,000/mcL
  • ヘモグロビン≧9g/dl
  • 総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限（ULN）（または文書化されたギルバート症候群の患者では2.0 x ULN）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤2.5×機関ULNまたは≤3×肝転移が記録されている参加者の機関ULN
  • -クレアチニン<1.5×施設のULNまたはクレアチニンクリアランス≥40 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用） 施設のULNを超えるクレアチニンレベルを持つ参加者。
  • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤1
• -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性でなければなりません
• 出産の可能性は次のように定義されます。
• 出産の可能性のある女性および男性の参加者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 避妊は、治験薬の初回投与から治験薬の最終投与後150日（5ヶ月）まで必要です。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬の確立された適切な使用、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅製子宮内避妊器具が含まれます。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
• ビスフォスフォネートを服用している参加者は、試験治療中もビスフォスフォネート療法を受け続けることができます。
• -参加者はプロトコルを理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています

除外基準:

• -試験治療の初回投与前12週間以内の大手術。 -主要な手術による完全な創傷治癒は、研究治療の最初の投与の1か月前に発生している必要があります。 -研究治療の最初の投与の少なくとも10日前に完全な創傷治癒を伴う、研究治療の最初の投与の28日以内の軽度の手術（合併症のない抜歯を含む）。 -以前の手術による臨床的に関連する進行中の合併症は対象外です。
• 参加者は、主要な血管に接触、浸潤、または包囲している腫瘍、または重大な空洞性肺病変のレントゲン写真の証拠を持っています。
• -被験者は、胃腸管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の病理学的証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する;
• -プロトコル療法を開始してから14日以内およびこの研究の過程で、他の抗がん療法の同時投与。
• -参加者は、治験薬の最初の投与から14日以内に別の治験薬を受け取りました。
• 参加者は以前にc-Met阻害剤を投与されました
• -抗プログラム細胞死-1（PD-1）、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA- 4) 抗体 (ペムブロリズマブ、イピリムマブ、および T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含む)
• -未治療、症候性、または症状を制御するための治療が必要な既知の脳転移。 -治療された中枢神経系（CNS）転移の病歴を持つ参加者は適格です。 治療を受けた脳転移は、スクリーニング中に完了した臨床検査および脳画像検査（磁気共鳴画像法または CT スキャン）によって確認され、治療後 1 か月以上進行の証拠がなく、コルチコステロイドの継続的な必要性がないものとして定義されます。 -脳転移に対するコルチコステロイドの使用は、登録前の2週間以上、その後の症状の出現なしに中止されている必要があります。 脳転移の治療には、全脳放射線療法、放射線手術、または治療担当医が適切と考える組み合わせが含まれます。 -脳神経外科切除または脳生検によって治療されたCNS転移のある参加者は、1日目の2か月前に除外されます。

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  • 以下を含む心血管障害：
  • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）;
  • -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧 研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期150 mm Hg以上または拡張期100 mm Hg以上。
  • 先天性QT延長症候群の病歴;
  • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：
  • 不安定狭心症;
  • 臨床的に重大な心不整脈;
  • 脳卒中（一過性脳虚血発作（TIA）またはその他の虚血性イベントを含む）;
  • 心筋梗塞;
  • 消化管障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：
  • 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、活動性炎症性腸疾患（例、クローン病）、活動性憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞
  • -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、無作為化前6か月以内の腹腔内膿瘍、注：無作為化の前に腹腔内膿瘍の完全な治癒を確認する必要があります
• 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害;
• 修正されたフリデリシアの QT 間隔 (QTcF) 間隔 >500 ミリ秒 注: 適格性を判断するには、3 つの ECG を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が ≤ 500 ミリ秒である場合、被験者はこの点で適格性を満たしています。
• -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓イベント。 経口抗凝固薬（ワルファリン、直接トロンビン、第Xa因子阻害薬など）、血小板阻害薬（クロピドグレルなど）による抗凝固療法の併用は禁止されています。

注：心臓保護のための低用量アスピリン（地域の適用ガイドラインによる）および低用量低分子量ヘパリン（LMWH）は許可されています（研究治療の最初の投与前に少なくとも6週間LMWHの安定した用量を服用している被験者において） 、および抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がなかった人）。

注：静脈フィルター（大静脈フィルターなど）を使用している被験者は、この研究に適格ではありません）。

• 他の悪性腫瘍の既往歴のある方は、以下の場合を除いて対象外となります。 他の悪性腫瘍の病歴がある個人は、少なくとも 3 年間無病であるか、治験責任医師によってその悪性腫瘍の再発リスクが低いと見なされている場合に適格です。
• 参加者は、IV抗生物質を必要とする活動性感染症を患っています
• -患者は、慢性的な全身ステロイド療法または他の形態の免疫抑制薬を必要とする病状を持っています。 たとえば、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患の参加者は除外する必要があります。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• 参加者は、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、HepBsAg、または C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA に陽性であることが知られています。 併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性の参加者は不適格です。
• -カボザンチニブまたはニボルマブの成分のいずれかに対する既知の過敏症。
• -参加者は、試験治療の最初の投与前の28日以内に生ワクチンを受け、試験に参加している。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 不活化季節性インフルエンザワクチン（Fluzone®）の使用は許可されています。

• 被験者は以下のいずれかを経験しています:

  • -試験治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重大な消化管出血
  • -研究治療の最初の投与から3か月以内の臨床的に重要な喀血
  • -試験治療開始前の3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
• -参加者は経口剤形を飲み込むことができません。
• 参加者は妊娠中または授乳中です