Исследование фазы II ниволумаба в комбинации с кабозантинибом при метастатическом трижды отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с метастазами. Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.
• Экспрессия рецепторов эстрогена и рецептора прогестерона как <10% по данным иммуногистохимии (IHC), так и по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) отрицательная по данным IHC или неамплифицированная, как определено текущим Американским обществом клинической онкологии (ASCO)/CAP ( Колледж американских патологоанатомов). Если у пациента имеется более одного результата гистологического исследования, для включения следует рассматривать самый последний из них.
• Участники должны иметь измеримое заболевание по RECIST версии 1.1.
• Участники должны согласиться пройти исследовательскую биопсию, если опухоль безопасно доступна, на исходном уровне и за 7–14 дней до цикла 3. День 1. Участники, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступность или проблема безопасности участника) может представить архивный образец.

Примечание. После того, как первые 6 участников пройдут биопсию на кабозантинибе, мы проверим их профили нежелательных явлений, чтобы обеспечить не более 20% случаев кровотечений 3-й степени или выше или осложнений, связанных с заживлением ран. Если у более чем 2 пациентов (> 20%) есть опасения по поводу безопасности, мы проведем повторную оценку безопасности сбора исследовательских биопсий. Полное рассмотрение всех оценок (включая оценки 1 и 2) также может привести к внесению изменений и будет рассмотрено исследовательской группой. При необходимости можно проконсультироваться с Exelixis.

• Предшествующая химиотерапия: участники могли пройти от 0 до 3 предыдущих химиотерапевтических схем по поводу метастатического рака молочной железы и должны были отказаться от химиотерапии в течение как минимум 14 дней до регистрации. Участники также должны быть адекватно восстановлены после острой токсичности предшествующего лечения.
• Предшествующая биологическая терапия: пациенты должны прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 14 дней до регистрации.

• Предшествующая лучевая терапия: пациенты могли пройти предыдущую лучевую терапию либо при метастазировании, либо на ранней стадии. Лучевая терапия должна быть завершена в следующие сроки:

  • Лучевая терапия грудной полости или брюшной полости за 4 недели до постановки на учет.
  • Лучевая терапия поражений костей за 2 недели до постановки на учет.
  • Лучевая терапия на любой другой участок в течение 4 недель до регистрации.
• Во всех случаях должно быть полное выздоровление и отсутствие продолжающихся осложнений от предшествующей лучевой терапии.
• Субъекту ≥18 лет.
• Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤1 (Karnofsky ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл (мкл)
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (или 2,0 × ВГН у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН учреждения или ≤ 3 × ВГН учреждения для участников с подтвержденными метастазами в печень
  • креатинин <1,5 × ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) для участников с уровнем креатинина выше ВГН учреждения.
  • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤1
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
• Способность к деторождению определяется как: участники, которые не достигли постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергались хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).
• Участники женского и мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Контрацепция необходима, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 150 дней (5 месяцев) после приема последней дозы исследуемого препарата. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное и правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Участники, принимающие бисфосфонаты, могут продолжать получать терапию бисфосфонатами во время исследуемого лечения.
• Участник способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Серьезная операция в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата. Малая хирургия (включая неосложненное удаление зубов) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением раны не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей операции не подходят.
• У участника есть опухоль, контактирующая с крупными кровеносными сосудами, прорастающая или покрывающая их, или рентгенологические признаки значительных полостных поражений легких.
• У субъекта есть патологические признаки опухоли, прорастающей в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход), или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба;
• Одновременный прием другой противораковой терапии в течение 14 дней после начала терапии по протоколу и в ходе данного исследования.
• Участник получил другой исследуемый препарат в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Участник ранее получал ингибитор c-Met.
• Получал предшествующую терапию антигеном-1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1), анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA- 4) антитела (включая пембролизумаб, ипилимумаб и любые другие антитела или лекарственные средства, специфически нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие. Метастазы в головной мозг, подвергающиеся лечению, определяются как метастазы, у которых нет признаков прогрессирования в течение ≥ 1 месяца после лечения и нет постоянной потребности в кортикостероидах, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография или КТ), выполненными во время скрининга. Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов в течение ≥2 недель до регистрации. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Участники с метастазами в ЦНС, пролеченные нейрохирургической резекцией или биопсией головного мозга, выполненной в течение 2 месяцев до первого дня, будут исключены.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга;
  • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
  • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT;
  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:
  • нестабильная стенокардия;
  • клинически значимые нарушения сердечного ритма;
  • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
  • инфаркт миокарда;
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:
  • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), активный дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка
  • Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации. Примечание: перед рандомизацией необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса.
• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании;
• Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) >500 мсек. Примечание. Для определения приемлемости необходимо выполнить три ЭКГ. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
• Тромбоэмболические явления, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии. Запрещена одновременная антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха), ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом).

Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низкие дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) (для субъектов, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата). и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений из-за антикоагулянтной терапии или опухоли).

Примечание. Субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтром) не подходят для участия в этом исследовании).

• Лица с историей различных злокачественных новообразований не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет или, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
• У участника активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.
• У пациента есть заболевание, которое требует постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Например, следует исключить участников с аутоиммунным заболеванием, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известно, что участник имеет положительный результат на РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), HepBsAg или вируса гепатита С (ВГС). ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются.
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов кабозантиниба или ниволумаба.
• Участник получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа (Флузон®).

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Клинически значимое кровохарканье в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Участник не может глотать пероральные лекарственные формы.
• Участница беременна или кормит грудью