Studie fáze II nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem pro metastatický triple-negativní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s metastatickým onemocněním. Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Exprese estrogenového receptoru a progesteronového receptoru <10 % podle imunohistochemie (IHC) a receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) negativní pomocí IHC nebo neamplifikovaná, jak stanovila současná Americká společnost klinické onkologie (ASCO)/CAP ( College of American Patologists). Pokud má pacient více než jeden histologický výsledek, je třeba vzít v úvahu pro zařazení ten nejnovější.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST verze 1.1
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor bezpečně dostupný, na začátku a 7–14 dní před 3. dnem 1. cyklu. Účastníci, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo zájem o bezpečnost účastníka) může předložit archivovaný vzorek.

Poznámka: Poté, co prvních 6 účastníků podstoupí biopsii cabozantinibu, zkontrolujeme jejich profily nežádoucích účinků, abychom zajistili, že nedojde k více než 20% míře krvácení nebo komplikací hojení ran 3. nebo vyššího stupně. Pokud mají více než 2 pacienti (>20 %) obavy o bezpečnost, znovu posoudíme bezpečnost odběru výzkumných biopsií. Úplné přezkoumání všech známek (včetně známek 1 a 2) může také vyvolat změny a bude přezkoumáno studijním týmem. V případě potřeby lze konzultovat Exelixis.

• Předchozí chemoterapie: Účastníci mohli dříve dostávat 0-3 chemoterapeutické režimy pro metastatický karcinom prsu a museli být bez chemoterapie nejméně 14 dní před registrací. Účastníci by se také měli adekvátně zotavit z akutní toxicity předchozí léčby.
• Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu nejméně 14 dní před registrací.

• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli podstoupit předchozí radiační terapii buď v metastatickém, nebo v časném stadiu. Radiační terapie musí být dokončena v následujících termínech:

  • Radioterapie do dutiny hrudní nebo břicha do 4 týdnů před registrací.
  • Radioterapie kostních lézí do 2 týdnů před registrací.
  • Radioterapie na jakékoli jiné místo do 4 týdnů před registrací.
• Ve všech případech musí dojít k úplnému uzdravení a žádné pokračující komplikace z předchozí radioterapie.
• Subjekt je starší 18 let.
• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mikrolitr (mcL)
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN) (nebo 2,0 x ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) / alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × institucionální ULN nebo ≤ 3 × institucionální ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami
  • kreatinin <1,5 × institucionální ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤1
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test
• Plodný potenciál je definován jako: účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Antikoncepce je vyžadována počínaje první dávkou studovaného léčiva po dobu 150 dnů (5 měsíců) po poslední dávce studovaného léčiva. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou aplikaci hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Účastníci užívající bisfosfonáty mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě bisfosfonáty.
• Účastník je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo nastat 1 měsíc před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikovaných extrakcí zubů) během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Žádné klinicky relevantní pokračující komplikace z předchozí operace nejsou vhodné.
• Účastník má nádor v kontaktu s hlavními krevními cévami, napadá je nebo je obaluje nebo má radiografický důkaz významných kavitárních plicních lézí.
• Subjekt má patologické známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu;
• Současné podávání jiné protinádorové terapie do 14 dnů od zahájení protokolární terapie a v průběhu této studie.
• Účastník dostal další zkoumanou látku do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
• Účastník již dříve obdržel inhibitor c-Met
• byl dříve léčen anti-programovanou buněčnou smrtí-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem spojeným s T-lymfocyty-4 (CTLA- 4) protilátka (včetně pembrolizumabu, ipilimumabu a jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů)
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Účastníci s anamnézou léčených metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí. Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez známek progrese po dobu ≥ 1 měsíce po léčbě a bez pokračující potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance nebo CT) dokončeným během screeningu. Jakékoli užívání kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následných příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před registrací. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Účastníci s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 2 měsíců před 1. dnem budou vyloučeni.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:
  • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu;
  • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby;
  • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT;
  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:
  • nestabilní angina pectoris;
  • klinicky významné srdeční arytmie;
  • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
  • infarkt myokardu;
  • Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:
  • Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), aktivní divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
  • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před randomizací, Poznámka: Před randomizací je nutné potvrdit úplné zhojení nitrobřišního abscesu
• Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii;
• Opravený Fridericiův interval QT (QTcF) >500 ms Poznámka: Pro určení způsobilosti je nutné provést tři EKG. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
• Tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa), inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel) je zakázána.

Poznámka: Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízké dávky heparinu s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny (u subjektů, které jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru).

Poznámka: Subjekty s žilním filtrem (např. vena cava filtr) nejsou způsobilé pro tuto studii).

• Jedinci s anamnézou různých malignit jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
• Účastník má aktivní infekci vyžadující IV antibiotika
• Pacient má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Například by měli být vyloučeni účastníci s autoimunitním onemocněním, které vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresivní látky. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Je známo, že účastník je pozitivní na RNA viru lidské imunodeficience (HIV), HepBsAg nebo viru hepatitidy C (HCV). HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilí.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku cabozantinibu nebo nivolumabu.
• Účastník dostal živou vakcínu do 28 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce (Fluzone®) je povoleno.

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Klinicky významná hemoptýza do 3 měsíců od první dávky studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Účastník není schopen polykat perorální lékové formy.
• Účastnice je těhotná nebo kojí