전이성 삼중음성 유방암에 대한 니볼루맙과 카보잔티닙 병용의 II상 연구

포함 기준:

• 참여자는 조직학적 또는 세포학적으로 전이성 질환이 있는 침윤성 유방암이 확인되어야 합니다. 전이성 질환의 병리학적 또는 세포학적 확인이 없는 참가자는 신체 검사 또는 방사선학적 평가에서 전이의 명백한 증거가 있어야 합니다.
• 에스트로겐-수용체 및 프로게스테론-수용체 발현 모두 면역조직화학법(IHC)에 의해 10% 미만이고 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)가 IHC에 의해 음성이거나 현재 미국 임상종양학회(ASCO)/CAP에 의해 결정된 증폭되지 않았습니다. 미국 병리학 대학) 기준. 환자에게 하나 이상의 조직학적 결과가 있는 경우 가장 최근의 결과를 포함하도록 고려해야 합니다.
• 참가자는 RECIST 버전 1.1로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 참가자는 종양에 안전하게 접근할 수 있는 경우 베이스라인과 주기 3 1일 전 7-14일에 연구 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 새로 얻은 샘플을 제공할 수 없는 참가자(예: 접근할 수 없거나 참가자 안전 문제) 보관된 표본을 제출할 수 있습니다.

참고: 처음 6명의 참가자가 카보잔티닙에 대한 생검을 받은 후 부작용 프로필을 검토하여 3등급 이상의 출혈 또는 상처 치유 합병증 발생률이 20% 이하인지 확인합니다. 2명 이상의 환자(>20%)가 안전 문제가 있는 경우 연구 생검 수집의 안전성을 재평가합니다. 모든 등급(등급 1 및 2 포함)에 대한 전체 검토도 변경을 유발할 수 있으며 연구 팀에서 검토할 것입니다. 필요한 경우 Exelixis와 상의할 수 있습니다.

• 이전 화학 요법: 참가자는 전이성 유방암에 대해 이전에 0-3개의 화학 요법을 받았을 수 있으며 등록 전 최소 14일 동안 화학 요법 치료를 중단했어야 합니다. 참여자는 또한 이전 치료의 급성 독성으로부터 적절하게 회복되어야 합니다.
• 이전 생물학적 요법: 환자는 등록 최소 14일 전에 모든 생물학적 요법을 중단해야 합니다.

• 이전 방사선 요법: 환자는 전이성 또는 초기 단계 환경에서 이전에 방사선 요법을 받았을 수 있습니다. 방사선 요법은 다음 일정에 따라 완료해야 합니다.

  • 등록 전 4주 이내에 흉강 또는 복부에 대한 방사선 요법.
  • 등록 전 2주 이내에 뼈 병변에 대한 방사선 요법.
  • 등록 전 4주 이내에 다른 부위에 대한 방사선 요법.
• 모든 경우에 완전한 회복이 있어야 하고 이전 방사선 치료로 인한 진행 중인 합병증이 없어야 합니다.
• 피험자는 18세 이상입니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태 ≤1(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조)

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대 호중구 수 ≥1,000/마이크로리터(mcL)
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dl
  • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 기관 정상 상한(ULN)(또는 문서화된 길버트 증후군이 있는 환자의 경우 2.0 x ULN)
  • 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤2.5 × 기관 ULN 또는 ≤ 3 × 기관 ULN 문서화된 간 전이가 있는 참가자의 경우
  • 크레아티닌 <1.5 × 기관 ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥40 mL/min(Cockcroft-Gault 공식 사용) 기관 ULN 이상의 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우.
  • 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤1
• 가임기 여성 피험자는 스크리닝 시 음성 임신 검사를 받아야 합니다.
• 가임 가능성은 다음과 같이 정의됩니다. 폐경 후 상태에 도달하지 않았고(폐경 이외의 확인된 원인이 없는 연속 12개월 이상의 무월경) 불임 수술(난소 및/또는 자궁 제거)을 받지 않은 참가자.
• 가임 여성 및 남성 참가자는 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 피임은 연구 약물의 첫 번째 투여부터 시작하여 연구 약물의 마지막 투여 후 150일(5개월)까지 필요합니다. 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법의 확립되고 적절한 사용, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있습니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 비스포스포네이트를 복용하는 참가자는 연구 치료 기간 동안 비스포스포네이트 요법을 계속 받을 수 있습니다.
• 참가자는 프로토콜을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.

제외 기준:

• 연구 치료제의 첫 투여 전 12주 이내의 대수술. 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 첫 번째 연구 치료제 투여 1개월 전에 발생해야 합니다. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 10일 전에 완전한 상처 치유와 함께 연구 치료의 첫 번째 투여 전 28일 이내의 경미한 수술(복잡하지 않은 발치 포함). 이전 수술로 인한 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증은 자격이 없습니다.
• 참여자는 주요 혈관과 접촉, 침범 또는 둘러싸는 종양이 있거나 심각한 공동성 폐 병변의 방사선학적 증거가 있습니다.
• 피험자는 카보잔티닙의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 위장관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범한 종양의 병리학적 증거 또는 기관내 또는 기관지내 종양의 모든 증거를 가지고 있습니다.
• 프로토콜 요법 시작 14일 이내 및 본 연구 과정 동안 다른 항암 요법의 동시 투여.
• 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 또 다른 조사 에이전트를 받았습니다.
• 참가자는 이전에 c-Met 억제제를 투여받았습니다.
• PD-1(anti-programmed cell death-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 또는 anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4(CTLA- 4) 항체(펨브롤리주맙, 이필리무맙 및 T 세포 동시 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 기타 항체 또는 약물 포함)
• 치료되지 않았거나, 증상이 있거나, 증상을 조절하기 위한 치료가 필요한 알려진 뇌 전이. 치료를 받은 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 참여자가 자격이 있습니다. 치료된 뇌 전이는 치료 후 ≥ 1개월 동안 진행의 증거가 없고 임상 검사 및 스크리닝 동안 완료된 뇌 영상(자기 공명 영상 또는 CT 스캔)으로 확인된 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항이 없는 것으로 정의됩니다. 뇌 전이에 대한 모든 코르티코스테로이드 사용은 등록 전 ≥2주 동안 후속 증상의 출현 없이 중단되어야 합니다. 뇌 전이에 대한 치료에는 전뇌 방사선 요법, 방사선 수술 또는 치료 의사가 적절하다고 간주하는 조합이 포함될 수 있습니다. 1일 전 2개월 이내에 수행된 신경외과적 절제술 또는 뇌 생검으로 치료받은 CNS 전이가 있는 참가자는 제외됩니다.

• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  • 다음을 포함한 심혈관 질환:
  • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 시점에 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(중증);
  • 연구 치료의 첫 번째 용량의 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 150 mm Hg 수축기 또는 > 100 mm Hg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압;
  • 선천성 긴 QT 증후군의 병력;
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:
  • 불안정 협심증;
  • 임상적으로 유의한 심장 부정맥;
  • 뇌졸중(일과성 허혈 발작(TIA) 또는 기타 허혈 사건 포함);
  • 심근 경색증;
  • GI 장애, 특히 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 장애:
  • 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 활동성 염증성 장 질환(예: 크론병), 활동성 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염 또는 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄
  • 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 무작위 배정 전 6개월 이내의 복강 내 농양, 참고: 무작위 배정 전 복강 내 농양의 완전한 치유가 확인되어야 함
• 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애;
• 수정된 Fridericia의 QT 간격(QTcF) 간격 >500msec 참고: 적격성 결정을 위해 3개의 ECG를 수행해야 합니다. QTcF에 대한 이 세 가지 연속 결과의 평균이 ≤ 500msec인 경우 피험자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.
• 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증. 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 Xa 억제제), 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 병용 항응고는 금지됩니다.

참고: 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)은 허용됩니다(연구 치료의 첫 번째 용량 이전에 최소 6주 동안 LMWH의 안정적인 용량을 투여한 대상자에서). , 항응고 요법 또는 종양으로 인해 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 사람).

참고: 정맥 필터(예: 대정맥 필터)가 있는 피험자는 이 연구에 적합하지 않습니다.

• 다른 악성의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고 자격이 없습니다. 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 적어도 3년 동안 질병이 없었거나 조사자가 해당 악성 종양의 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 경우 자격이 있습니다.
• 참가자는 IV 항생제가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 환자는 만성 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태를 가지고 있습니다. 예를 들어, 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 자가면역 질환이 있는 참가자는 제외되어야 합니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 참가자는 인체 면역결핍 바이러스(HIV), HepBsAg 또는 C형 간염 바이러스(HCV) RNA에 대해 양성인 것으로 알려져 있습니다. 복합 항레트로바이러스 요법에 대한 HIV 양성 참가자는 부적격입니다.
• 카보잔티닙 또는 니볼루맙의 성분에 대해 알려진 과민성.
• 참가자는 시험 치료의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 그리고 시험에 참여하는 동안 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, BCG(Bacille Calmette-Guerin) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 비활성화된 계절 인플루엔자 백신(Fluzone®)의 사용이 허용됩니다.

• 피험자는 다음 중 하나를 경험했습니다.

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의미한 위장관 출혈
  • 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 3개월 이내에 임상적으로 유의미한 객혈
  • 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후
• 참가자는 경구 투여 형태를 삼킬 수 없습니다.
• 참가자가 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우