Uno studio di fase II su nivolumab in combinazione con cabozantinib per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.
• Espressione del recettore dell'estrogeno e del recettore del progesterone sia <10% mediante immunoistochimica (IHC) che recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo mediante IHC o non amplificato come determinato dall'attuale American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists). Se il paziente ha più di un risultato istologico, quello più recente deve essere considerato per l'inclusione.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile in modo sicuro, al basale e 7-14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 3. I partecipanti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del partecipante) può inviare un campione archiviato.

Nota: dopo che i primi 6 partecipanti sono stati sottoposti a biopsia su cabozantinib, esamineremo i loro profili di eventi avversi per garantire che non si verifichino più di un tasso del 20% di sanguinamento di grado 3 o superiore o complicazioni di guarigione della ferita. Se più di 2 pazienti (> 20%) hanno problemi di sicurezza, rivaluteremo la sicurezza della raccolta delle biopsie di ricerca. Anche la revisione completa di tutti i gradi (inclusi i gradi 1 e 2) può richiedere modifiche e sarà esaminata dal team dello studio. Exelixis può essere consultato se necessario.

• Chemioterapia precedente: i partecipanti possono aver ricevuto 0-3 regimi chemioterapici precedenti per carcinoma mammario metastatico e devono essere stati sospesi dal trattamento con chemioterapia per almeno 14 giorni prima della registrazione. I partecipanti dovrebbero anche essere adeguatamente recuperati dalle tossicità acute del trattamento precedente.
• Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche almeno 14 giorni prima della registrazione.

• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in ambito metastatico o in fase iniziale. La radioterapia deve essere completata secondo le seguenti tempistiche:

  • Radioterapia alla cavità toracica o all'addome entro 4 settimane prima della registrazione.
  • Radioterapia alle lesioni ossee entro 2 settimane prima della registrazione.
  • Radioterapia in qualsiasi altro sito entro 4 settimane prima della registrazione.
• In tutti i casi, deve esserci un recupero completo e nessuna complicanza in corso da una precedente radioterapia.
• Il soggetto ha ≥18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/microlitro (mcL)
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) / alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 × ULN istituzionale o ≤ 3 × ULN istituzionale per i partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • creatinina <1,5 × ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤1
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening
• Il potenziale fertile è definito come: partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero).
• Le partecipanti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. La contraccezione è necessaria a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 150 giorni (5 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I partecipanti ai bifosfonati possono continuare a ricevere la terapia con bifosfonati durante il trattamento in studio.
• Il partecipante è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Chirurgia minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nessuna complicanza in corso clinicamente rilevante da un precedente intervento chirurgico non è ammissibile.
• - Il partecipante ha un tumore a contatto, che invade o avvolge i principali vasi sanguigni o evidenza radiografica di significative lesioni polmonari cavitarie.
• - Il soggetto ha evidenza patologica di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib;
• Somministrazione concomitante di altre terapie antitumorali entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo e durante il corso di questo studio.
• Il partecipante ha ricevuto un altro agente sperimentale entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante ha ricevuto un precedente inibitore c-Met
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-morte cellulare programmata-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene-4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA- 4) anticorpo (inclusi pembrolizumab, ipilimumab e qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint)
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. Sono ammissibili i partecipanti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle che non presentano evidenza di progressione per ≥ 1 mese dopo il trattamento e nessuna necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica o TAC) completato durante lo screening. Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima della registrazione. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i partecipanti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 2 mesi prima del giorno 1.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening;
  • Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio;
  • Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita;
  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:
  • angina pectoris instabile;
  • aritmie cardiache clinicamente significative;
  • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
  • infarto miocardico;
  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:
  • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva (p. es., morbo di Crohn), diverticolite attiva, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione, Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione
• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio;
• Intervallo QT di Fridericia (QTcF) corretto >500 msec Nota: per la determinazione dell'idoneità è necessario eseguire tre ECG. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
• Eventi tromboembolici che richiedono terapia anticoagulante. L'anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa), inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel) è proibita.

Nota: l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio sono consentite (nei soggetti che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o al tumore).

Nota: i soggetti con un filtro venoso (ad es. filtro vena cava) non sono idonei per questo studio).

• Gli individui con una storia di diversa malignità non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
• Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede antibiotici EV
• Il paziente ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. Ad esempio, dovrebbero essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Il partecipante è noto per essere positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o RNA del virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti sieropositivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di cabozantinib o nivolumab.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato (Fluzone®).

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi clinicamente significativa entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Il partecipante non è in grado di deglutire forme di dosaggio orali.
• Il partecipante è incinta o sta allattando