En fas II-studie av Nivolumab i kombination med Cabozantinib för metastaserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med metastaserad sjukdom. Deltagare utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller radiologisk utvärdering.
• Östrogenreceptor- och progesteronreceptoruttryck både <10 % av immunhistokemi (IHC) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) negativ av IHC eller icke-amplifierad enligt det nuvarande American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists) kriterier. Om patienten har mer än ett histologiskt resultat, måste det senaste övervägas för inkludering.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1
• Deltagarna måste gå med på att genomgå en forskningsbiopsi, om tumören är säkert tillgänglig, vid baslinjen och 7-14 dagar före cykel 3 dag 1. Deltagare för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller säkerhetsproblem för deltagare) kan lämna in ett arkiverat exemplar.

Obs: Efter att de första 6 deltagarna genomgått biopsi på cabozantinib kommer vi att granska deras biverkningsprofiler för att säkerställa att högst 20 % av blödnings- eller sårläkningskomplikationer av grad 3 eller högre uppstår. Om fler än 2 patienter (>20 %) har säkerhetsproblem, kommer vi att omvärdera säkerheten för att samla in forskningsbiopsierna. Fullständig granskning av alla betyg (inklusive betyg 1 och 2) kan också leda till ändringar och kommer att granskas av studieteamet. Exelixis kan konsulteras vid behov.

• Tidigare kemoterapi: Deltagarna kan ha fått 0-3 tidigare kemoterapeutiska kurer för metastaserad bröstcancer och måste ha varit avstängd med kemoterapi i minst 14 dagar före registrering. Deltagarna bör också återhämta sig adekvat från akuta toxiciteter från tidigare behandling.
• Tidigare biologisk behandling: Patienter måste ha avbrutit all biologisk behandling minst 14 dagar före registrering.

• Tidigare strålbehandling: Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium. Strålbehandling måste slutföras enligt följande tidslinjer:

  • Strålbehandling till brösthålan eller buken inom 4 veckor före registrering.
  • Strålbehandling mot benskador inom 2 veckor före registrering.
  • Strålbehandling till någon annan plats inom 4 veckor före registrering.
• I alla fall måste det finnas fullständig återhämtning och inga pågående komplikationer från tidigare strålbehandling.
• Ämnet är ≥18 år gammalt.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mikroliter (mcL)
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN) (eller 2,0 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom)
  • Aspartataminotransferas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤2,5 × institutionell ULN eller ≤ 3 × institutionell ULN för deltagare med dokumenterade levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × institutionell ULN ELLER kreatininclearance ≥40 mL/min (med Cockcroft-Gault-formel) för deltagare med kreatininnivåer över institutionell ULN.
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤1
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening
• Fertilitet definieras som: deltagare som inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder).
• Kvinnliga och manliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod. Preventivmedel krävs från och med den första dosen av studieläkemedlet till och med 150 dagar (5 månader) efter den sista dosen av studieläkemedlet. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, etablerad och korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Deltagare på bisfosfonater kan fortsätta att få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Deltagaren är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Inga kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte kvalificerade.
• Deltagaren har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter stora blodkärl eller radiografiska bevis på betydande kavitära lungskador.
• Patienten har patologiska bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib;
• Samtidig administrering av annan anti-cancerterapi inom 14 dagar efter påbörjad protokollbehandling och under studiens gång.
• Deltagaren har fått ett annat prövningsmedel inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren har fått en tidigare c-Met-hämmare
• Har tidigare fått behandling med anti-programmerad celldöd-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA- 4) antikropp (inklusive pembrolizumab, ipilimumab och alla andra antikroppar eller läkemedel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar)
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Deltagare med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade. Behandlade hjärnmetastaser definieras som de som inte har några tecken på progression i ≥ 1 månad efter behandling och inget pågående behov av kortikosteroider, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT-skanning) genomförd under screening. All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥2 veckor före registrering. Behandling för hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren. Deltagare med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 2 månader före dag 1 kommer att exkluderas.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening;
  • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen;
  • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom;
  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:
  • instabil angina pectoris;
  • kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
  • stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
  • hjärtinfarkt;
  • GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:
  • Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), aktiv divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcken.
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering, Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan randomisering
• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande;
• Korrigerade Fridericias QT-intervall (QTcF)-intervall >500 ms. Obs! Tre EKG:n måste utföras för att bestämma kvalificeringen. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
• Tromboemboliska händelser som kräver terapeutisk antikoagulering. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare), trombocythämmare (t.ex. klopidogrel) är förbjuden.

Obs: Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos heparin med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna (till försökspersoner som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören).

Obs: Försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava-filter) är inte berättigade till denna studie).

• Individer med en historia av olika maligniteter är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år eller bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten.
• Deltagaren har en aktiv infektion som kräver IV-antibiotika
• Patienten har ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin. Till exempel bör deltagare med autoimmun sjukdom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressionsmedel uteslutas. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Deltagaren är känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV), HepBsAg eller Hepatit C-virus (HCV) RNA. HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade.
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i cabozantinib eller nivolumab.
• Deltagaren har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och medan han deltog i försöket. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacille Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Det är tillåtet att använda det inaktiverade vaccinet mot säsongsinfluensa (Fluzone®).

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Kliniskt signifikant hemoptys inom 3 månader efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Deltagaren kan inte svälja orala doseringsformer.
• Deltagaren är gravid eller ammar