Une étude de phase II sur le nivolumab en association avec le cabozantinib pour le cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie métastatique. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à partir d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.
• Expression des récepteurs des œstrogènes et des récepteurs de la progestérone à la fois <10 % par immunohistochimie (IHC) et récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif par IHC ou non amplifié tel que déterminé par l'actuelle Société américaine d'oncologie clinique (ASCO)/CAP ( Critères du College of American Pathologists). Si le patient a plus d'un résultat histologique, le plus récent doit être pris en compte pour l'inclusion.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par RECIST version 1.1
• Les participants doivent accepter de subir une biopsie de recherche, si la tumeur est accessible en toute sécurité, au départ et 7 à 14 jours avant le cycle 3 jour 1. Les participants pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou problème de sécurité des participants) peut soumettre un spécimen archivé.

Remarque : après que les 6 premiers participants aient subi une biopsie sous cabozantinib, nous examinerons leurs profils d'événements indésirables pour nous assurer qu'il n'y a pas plus de 20 % de taux de complications hémorragiques ou de cicatrisation de grade 3 ou plus. Si plus de 2 patients (> 20 %) ont des problèmes de sécurité, nous réévaluerons la sécurité de la collecte des biopsies de recherche. Un examen complet de tous les niveaux (y compris les niveaux 1 et 2) peut également entraîner des changements et sera examiné par l'équipe d'étude. Exelixis peut être consulté si nécessaire.

• Chimiothérapie antérieure : les participants peuvent avoir reçu 0 à 3 régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour le cancer du sein métastatique et doivent avoir été en arrêt de traitement par chimiothérapie pendant au moins 14 jours avant l'inscription. Les participants doivent également être correctement récupérés des toxicités aiguës d'un traitement antérieur.
• Traitement biologique antérieur : les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique au moins 14 jours avant l'inscription.

• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie dans un contexte métastatique ou à un stade précoce. La radiothérapie doit être effectuée dans les délais suivants :

  • Radiothérapie de la cavité thoracique ou de l'abdomen dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  • Radiothérapie des lésions osseuses dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  • Radiothérapie sur tout autre site dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Dans tous les cas, il doit y avoir une récupération complète et aucune complication en cours d'une radiothérapie antérieure.
• Le sujet a ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/microlitre (mcL)
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 9 g/dl
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (ou 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • Aspartate aminotransférase (AST) / Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou ≤ 3 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • créatinine < 1,5 × LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) pour les participants dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤1
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage
• Le potentiel de procréation est défini comme : les participants qui n'ont pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).
• Les participants féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. La contraception est nécessaire en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 150 jours (5 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Les participants sous bisphosphonates peuvent continuer à recevoir un traitement par bisphosphonates pendant le traitement de l'étude.
• Le participant est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires sans complications) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Aucune complication en cours cliniquement pertinente d'une chirurgie antérieure n'est éligible.
• Le participant a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins ou des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires importantes.
• Le sujet présente des signes pathologiques de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib ;
• Administration concomitante d'autres thérapies anticancéreuses dans les 14 jours suivant le début de la thérapie du protocole et au cours de cette étude.
• Le participant a reçu un autre agent expérimental dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le participant a déjà reçu un inhibiteur de c-Met
• A déjà reçu un traitement anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA- 4) anticorps (y compris pembrolizumab, ipilimumab et tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme celles ne présentant aucun signe de progression pendant ≥ 1 mois après le traitement, et aucun besoin continu de corticostéroïdes, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie) effectués lors du dépistage. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant l'inscription. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les participants présentant des métastases du SNC traitées par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 2 mois précédant le jour 1 seront exclus.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ;
  • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ;
  • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ;
  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :
  • angine de poitrine instable;
  • arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
  • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique);
  • infarctus du myocarde;
  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :
  • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire active (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite active, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation.
• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude ;
• Intervalle QT de Fridericia corrigé (QTcF) > 500 ms Remarque : Trois ECG doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
• Événements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique. L'anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa), des antiagrégants plaquettaires (p. ex. clopidogrel) est interdite.

Remarque : L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées (chez les sujets recevant une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude , et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du traitement anticoagulant ou de la tumeur).

Remarque : les sujets avec un filtre veineux (par exemple, un filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude).

• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 3 ans ou sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• Le participant a une infection active nécessitant des antibiotiques IV
• Le patient a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les participants atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Le participant est connu pour être positif pour l'ARN du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou du virus de l'hépatite C (VHC). Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du cabozantinib ou du nivolumab.
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant sa participation à l'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée.

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie cliniquement significative dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Le participant est incapable d'avaler des formes posologiques orales.
• La participante est enceinte ou allaite