Et fase II-studie af Nivolumab i kombination med cabozantinib til metastatisk triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med metastatisk sygdom. Deltagere uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige beviser for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Østrogen-receptor- og progesteron-receptor-ekspression både <10 % ved immunhistokemi (IHC) og human epidermal vækstfaktor-receptor 2 (HER2) negativ af IHC eller ikke-amplificeret som bestemt af det nuværende American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists) kriterier. Hvis patienten har mere end ét histologisk resultat, skal det seneste tages i betragtning til inklusion.
• Deltagerne skal have målbar sygdom efter RECIST version 1.1
• Deltagerne skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi, hvis tumoren er sikkert tilgængelig, ved baseline og 7-14 dage før cyklus 3 dag 1. Deltagere, for hvilke der ikke kan leveres nyopnåede prøver (f.eks. utilgængelige eller betænkelige deltagersikkerhed) kan indsende en arkiveret prøve.

Bemærk: Efter at de første 6 deltagere har gennemgået biopsi på cabozantinib, vil vi gennemgå deres bivirkningsprofiler for at sikre, at der ikke opstår mere end 20 % grad 3 eller højere blødninger eller sårhelingskomplikationer. Hvis mere end 2 patienter (>20%) har sikkerhedsproblemer, vil vi revurdere sikkerheden ved indsamling af forskningsbiopsierne. Fuld gennemgang af alle karakterer (inklusive karakter 1 og 2) kan også medføre ændringer og vil blive gennemgået af studieholdet. Exelixis kan konsulteres om nødvendigt.

• Forudgående kemoterapi: Deltagerne kan have modtaget 0-3 tidligere kemoterapeutiske kure for metastatisk brystkræft og skal have været ude af behandling med kemoterapi i mindst 14 dage før registrering. Deltagerne bør også være tilstrækkeligt restituerede fra akut toksicitet fra tidligere behandling.
• Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have seponeret al biologisk behandling mindst 14 dage før registrering.

• Forudgående strålebehandling: Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling skal gennemføres i henhold til følgende tidslinjer:

  • Strålebehandling til thoraxhulen eller abdomen inden for 4 uger før registrering.
  • Strålebehandling af knoglelæsioner inden for 2 uger før registrering.
  • Strålebehandling til ethvert andet sted inden for 4 uger før registrering.
• I alle tilfælde skal der være fuldstændig bedring og ingen igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling.
• Forsøgspersonen er ≥18 år gammel.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mikroliter (mcL)
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 9 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller 2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • Aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × institutionel ULN eller ≤ 3 × institutionel ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × institutionel ULN ELLER kreatininclearance ≥40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel) for deltagere med kreatininniveauer over institutionel ULN.
  • Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤1
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening
• Fertilitet er defineret som: deltagere, der ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder).
• Kvindelige og mandlige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Prævention er påkrævet startende med den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem 150 dage (5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret og korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Deltagere på bisfosfonater kan fortsætte med at modtage bisfosfonatbehandling under undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ingen klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Deltageren har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter større blodkar eller radiografisk tegn på betydelige kavitære pulmonale læsioner.
• Individet har patologiske tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller ethvert tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib;
• Samtidig administration af anden anti-cancerterapi inden for 14 dage efter start af protokolbehandling og i løbet af denne undersøgelse.
• Deltageren har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for 14 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltageren har modtaget en tidligere c-Met-hæmmer
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret celledød-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA- 4) antistof (inklusive pembrolizumab, ipilimumab og ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede. Behandlede hjernemetastaser er defineret som dem, der ikke har tegn på progression i ≥ 1 måned efter behandling, og intet vedvarende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller CT-scanning) gennemført under screening. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før registrering. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge. Deltagere med CNS-metastaser behandlet ved neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 2 måneder før dag 1 vil blive udelukket.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet;
  • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom;
  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
  • ustabil angina pectoris;
  • klinisk signifikante hjertearytmier;
  • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse);
  • myokardieinfarkt;
  • GI lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:
  • Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), aktiv diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelkanalen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal byld inden for 6 måneder før randomisering, Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før randomisering
• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse;
• Korrigeret Fridericias QT-interval (QTcF)-interval >500 msek. Bemærk: Tre EKG'er skal udføres for at bestemme egnethed. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
• Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere), trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel) er forbudt.

Bemærk: Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis lavmolekylært heparin (LMWH) er tilladt (i forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren).

Bemærk: Forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse).

• Personer med en historie med forskellig malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år eller vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
• Deltageren har en aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika
• Patienten har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. For eksempel bør deltagere med autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressionsmidler, udelukkes. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltageren er kendt for at være positiv for human immundefektvirus (HIV), HepBsAg eller Hepatitis C virus (HCV) RNA. HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i cabozantinib eller nivolumab.
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen og mens han deltog i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacille Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Brug af den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine (Fluzone®) er tilladt.

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk signifikant hæmoptyse inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Eventuelle andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren er ikke i stand til at sluge orale doseringsformer.
• Deltageren er gravid eller ammer