A nivolumab és kabozantinib kombinációjának II. fázisú vizsgálata áttétes hármas negatív emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell állniuk, metasztatikus betegséggel. Azon résztvevőknél, akiknél nem igazolták áttétes betegség patológiás vagy citológiai vizsgálatát, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az ösztrogén-receptor és a progeszteron-receptor expressziója 10%-nál kisebb immunhisztokémiával (IHC) és a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) esetében is negatív az IHC-vel, vagy nem amplifikálva, a jelenlegi American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP szerint. College of American Pathologists) kritériumai. Ha a betegnek több szövettani eredménye is van, akkor a legfrissebbet kell figyelembe venni.
• A résztvevőknek a RECIST 1.1-es verziójával mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• A résztvevőknek bele kell egyezniük, hogy kutatási biopszián esnek át, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető, a kiinduláskor és a 3. ciklus 1. napja előtt 7-14 nappal. Azok a résztvevők, akiknek az újonnan vett mintákat nem lehet biztosítani (pl. hozzáférhetetlen vagy résztvevő biztonsági aggálya) archivált mintát nyújthat be.

Megjegyzés: Miután az első 6 résztvevőn átesett biopszián a kabozantinib, felülvizsgáljuk a nemkívánatos események profilját, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a 3. vagy annál magasabb fokozatú vérzés vagy sebgyógyulási szövődmények 20%-ánál nem fordul elő. Ha 2-nél több betegnél (>20%) vannak biztonsági aggályok, újraértékeljük a kutatási biopsziák gyűjtésének biztonságosságát. Az összes osztályzat (beleértve az 1. és 2. osztályzatot is) teljes körű áttekintése változtatásokat is eredményezhet, és azt a vizsgálati csoport felülvizsgálja. Szükség esetén az Exelixis konzultálható.

• Korábbi kemoterápia: Előfordulhat, hogy a résztvevők 0-3 kemoterápiás kezelésben részesültek metasztatikus emlőrák miatt, és a regisztráció előtt legalább 14 napig nem kaptak kemoterápiás kezelést. A résztvevőknek megfelelően felépülniük kell a korábbi kezelések akut toxicitásaiból is.
• Korábbi biológiai terápia: A betegeknek minden biológiai terápiát abba kell hagyniuk legalább 14 nappal a regisztráció előtt.

• Előzetes sugárterápia: A betegek áttétes vagy korai stádiumban részesültek előzetes sugárkezelésben. A sugárterápiát a következő határidők szerint kell elvégezni:

  • Sugárterápia a mellüregben vagy a hasban a regisztrációt megelőző 4 héten belül.
  • Csontsérülések sugárkezelése a regisztrációt megelőző 2 héten belül.
  • Radioterápia bármely más helyre a regisztrációt megelőző 4 héten belül.
• Minden esetben teljes felépülésnek kell bekövetkeznie, és nem kell folyamatos szövődményt okoznia az előző sugárkezelésből.
• Az alany ≥18 éves.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményállapota ≤1 (Karnofsky ≥60%, lásd az A. függeléket)

• A résztvevőknek normál szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1000/mikroliter (mcL)
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) (vagy 2,0 × ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) / Alanin transzamináz (ALT) ≤2,5 × intézményi ULN vagy ≤ 3 × intézményi ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők számára
  • kreatinin <1,5 × intézményi ULN VAGY kreatinin clearance ≥40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján) az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevők esetében.
  • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤1
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor
• A fogamzóképes potenciál meghatározása: olyan résztvevők, akik nem értek el posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A fogamzóképes korú női és férfi résztvevőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába. Fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 150 napig (5 hónapig). Az évi 1% alatti sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók bevett és megfelelő használata, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A biszfoszfonátokat szedő résztvevők továbbra is kaphatnak biszfoszfonát-terápiát a vizsgálati kezelés alatt.
• A résztvevő képes megérteni és betartani a protokollt, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül. A nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak 1 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell következnie. Kisebb műtét (beleértve a szövődménymentes foghúzást is) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül, teljes sebgyógyulással legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények nem támogathatók.
• A résztvevőnek daganata van, amely érintkezik a fő vérerekkel, behatol vagy beburkolja azokat, vagy jelentős üreges tüdőelváltozások radiográfiás bizonyítékai vannak.
• Az alanynak kóros bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül;
• Egyéb rákellenes terápia egyidejű alkalmazása a protokollterápia megkezdését követő 14 napon belül és a vizsgálat során.
• A résztvevő a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül újabb vizsgálati szert kapott.
• A résztvevő korábban c-Met inhibitort kapott
• Korábban anti-programozott sejthalál-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-) kezelésben részesült. 4) antitest (beleértve a pembrolizumabot, az ipilimumabot és bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpontokat célozza meg)
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, részt vehetnek. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyeknél a kezelés után ≥ 1 hónapig nincs jele a progressziónak, és nincs szükség folyamatosan kortikoszteroidokra, amint azt klinikai vizsgálat és a szűrés során elvégzett agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT-vizsgálat) állapítja meg. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását a regisztrációt megelőző ≥ 2 hétig a tünetek későbbi megjelenése nélkül fel kell függeszteni. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt. Az 1. napot megelőző 2 hónapon belül idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:
  • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején;
  • Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül;
  • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében;
  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:
  • instabil angina pectoris;
  • klinikailag jelentős szívritmuszavarok;
  • stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt);
  • miokardiális infarktus;
  • GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:
  • A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, aktív gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), aktív diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomor kivezető nyílása
  • Hasi sipoly, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a randomizáció előtt 6 hónapon belül, Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását a randomizálás előtt meg kell erősíteni
• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt;
• Korrigált Fridericia QT-intervallum (QTcF) >500 ms Megjegyzés: Három EKG-t kell végezni a jogosultság meghatározásához. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
• Terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás események. Az orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor gátlókkal), thrombocyta-gátlókkal (pl. klopidogrél) történő egyidejű véralvadásgátló adása tilos.

Megjegyzés: Alacsony dózisú aszpirin szívvédő hatású (a helyi iránymutatások szerint) és alacsony dózisú kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett (azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 6 hétig stabil dózisú LMWH-t kapnak és akiknek nem volt klinikailag jelentős vérzéses szövődménye az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt).

Megjegyzés: A vénás szűrővel (pl. vena cava szűrővel) rendelkező alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

• Azok a személyek, akiknek az anamnézisében különböző rosszindulatú daganatok szerepelnek, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
• A résztvevőnek aktív fertőzése van, amely IV antibiotikumot igényel
• A beteg olyan betegségben szenved, amely krónikus szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel. Például a szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igénylő autoimmun betegségben szenvedőket ki kell zárni. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• A résztvevőről ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírus (HIV), a HepBsAg vagy a hepatitis C vírus (HCV) RNS-ére. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak.
• A kabozantinib vagy a nivolumab bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység.
• A résztvevő a kísérleti kezelés első adagját megelőző 28 napon belül élő vakcinát kapott és a vizsgálatban való részvétele alatt. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, Calmette-Guerin bacilus (BCG) és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált szezonális influenza vakcina (Fluzone®) használata megengedett.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül
  • Klinikailag jelentős hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• A résztvevő nem tudja lenyelni az orális adagolási formákat.
• A résztvevő terhes vagy szoptat