Badanie fazy II niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z przerzutami. Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów z badania fizykalnego lub oceny radiologicznej.
• Ekspresja receptora estrogenowego i receptora progesteronowego zarówno <10% metodą immunohistochemiczną (IHC), jak i ekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) ujemna metodą IHC lub bez amplifikacji, zgodnie z obecnymi ustaleniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists). Jeśli pacjent ma więcej niż jeden wynik histologiczny, do włączenia należy wziąć pod uwagę najnowszy wynik.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST w wersji 1.1
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny, na początku badania i 7-14 dni przed cyklem 3. Dzień 1. Uczestnicy, którym nie można dostarczyć nowo pobranych próbek (np. niedostępny lub zagrażający bezpieczeństwu uczestnika) może przesłać zarchiwizowany wzór.

Uwaga: Po wykonaniu biopsji pierwszych 6 uczestników z użyciem kabozantynibu, dokonamy przeglądu ich profili zdarzeń niepożądanych, aby upewnić się, że nie wystąpi więcej niż 20% odsetek krwawień stopnia 3. lub wyższego lub powikłań gojenia się ran. Jeśli więcej niż 2 pacjentów (>20%) ma obawy dotyczące bezpieczeństwa, ponownie ocenimy bezpieczeństwo pobierania biopsji badawczych. Pełny przegląd wszystkich ocen (w tym ocen 1 i 2) może również spowodować zmiany i zostanie zweryfikowany przez zespół badawczy. W razie potrzeby można skonsultować się z Exelixis.

• Wcześniejsza chemioterapia: Uczestnicy mogli otrzymać wcześniej 0-3 schematy chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami i musieli nie przyjmować chemioterapii przez co najmniej 14 dni przed rejestracją. Uczestnicy powinni być również odpowiednio wyleczeni z ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać wszelkie terapie biologiczne co najmniej 14 dni przed rejestracją.

• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię z powodu przerzutów lub wczesnego stadium. Radioterapię należy zakończyć w następujących ramach czasowych:

  • Radioterapia klatki piersiowej lub jamy brzusznej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
  • Radioterapia zmian kostnych w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
  • Radioterapia do innego miejsca w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• We wszystkich przypadkach musi nastąpić całkowity powrót do zdrowia i brak trwających powikłań po wcześniejszej radioterapii.
• Podmiot ma ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mikrolitr (ml)
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub 2,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) / transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN w placówce lub ≤ 3 × ULN w placówce dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • kreatynina <1,5 × GGN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) u uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN w placówce.
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤1
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako: uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Antykoncepcja jest wymagana od pierwszej dawki badanego leku do 150 dni (5 miesięcy) po ostatniej dawce badanego leku. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany mogą kontynuować leczenie bisfosfonianami podczas leczenia w ramach badania.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Żadne istotne klinicznie trwające powikłania po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• U uczestnika guz styka się, nacieka lub otacza główne naczynia krwionośne lub radiologiczne dowody znacznych jamistych zmian w płucach.
• pacjent ma patologiczne dowody naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody na nowotwór wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu;
• Jednoczesne podawanie innej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem oraz w trakcie tego badania.
• Uczestnik otrzymał inny badany środek w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymał wcześniej inhibitor c-Met
• Był wcześniej leczony antygenem anty-programowanej śmierci komórki-1 (PD-1), anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem-4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA- 4) przeciwciało (w tym pembrolizumab, ipilimumab i wszelkie inne przeciwciała lub leki specyficznie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, które nie wykazują oznak progresji przez ≥ 1 miesiąc po leczeniu i nie wymagają stałego przyjmowania kortykosteroidów, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa) wykonanego podczas badań przesiewowych. Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu musi zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥2 tygodnie przed rejestracją. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Uczestnicy z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 2 miesięcy przed 1. dniem zostaną wykluczeni.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego;
  • współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku;
  • Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT;
  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:
  • niestabilna dusznica bolesna;
  • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
  • udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
  • zawał mięśnia sercowego;
  • Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:
  • Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, czynne zapalenie jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), czynne zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
  • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją Uwaga: przed randomizacją należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej
• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu;
• Skorygowany odstęp QT Fridericia (QTcF) > 500 ms Uwaga: Aby określić uprawnienia, należy wykonać trzy EKG. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacji w tym zakresie.
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa), inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem) jest zabronione.

Uwaga: Dozwolone jest podawanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) (u osób, które przyjmują stałą dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem).

Uwaga: Osoby z filtrem żylnym (np. filtrem żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania).

• Osoby z historią różnych nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego.
• Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą podawania antybiotyków dożylnie
• Stan pacjenta wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego. Na przykład uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną, która wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych, powinni zostać wykluczeni. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Wiadomo, że uczestnik jest pozytywny na RNA ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), HepBsAg lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników kabozantynibu lub niwolumabu.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta febra, wścieklizna, Bacille Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (Fluzone®).

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Klinicznie istotne krwioplucie w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Uczestnik nie jest w stanie połykać doustnych postaci leku.
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią