Un estudio de fase II de nivolumab en combinación con cabozantinib para el cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica. Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• Expresión del receptor de estrógeno y del receptor de progesterona ambos <10% por inmunohistoquímica (IHC) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo por IHC o no amplificado según lo determinado por la actual Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/CAP ( Colegio de Patólogos Americanos) criterios. Si el paciente tiene más de un resultado histológico, se debe considerar el más reciente para su inclusión.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible por RECIST versión 1.1
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si el tumor es accesible de forma segura, al inicio y entre 7 y 14 días antes del ciclo 3, día 1. Los participantes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del participante) puede enviar una muestra archivada.

Nota: Después de que los primeros 6 participantes se sometan a una biopsia con cabozantinib, revisaremos sus perfiles de eventos adversos para asegurarnos de que no se presente una tasa superior al 20 % de sangrado o complicaciones en la cicatrización de heridas de grado 3 o superior. Si más de 2 pacientes (>20 %) tienen problemas de seguridad, volveremos a evaluar la seguridad de recolectar las biopsias de investigación. La revisión completa de todas las calificaciones (incluidas las calificaciones 1 y 2) también puede generar cambios y será revisada por el equipo de estudio. Exelixis puede ser consultado si es necesario.

• Quimioterapia previa: los participantes pueden haber recibido de 0 a 3 regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama metastásico y deben haber estado fuera del tratamiento con quimioterapia durante al menos 14 días antes del registro. Los participantes también deben recuperarse adecuadamente de las toxicidades agudas del tratamiento anterior.
• Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 14 días antes del registro.

• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa en el entorno metastásico o en etapa temprana. La radioterapia debe completarse según los siguientes plazos:

  • Radioterapia en la cavidad torácica o el abdomen dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
  • Radioterapia a las lesiones óseas dentro de las 2 semanas previas al registro.
  • Radioterapia a cualquier otro sitio dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
• En todos los casos, debe haber una recuperación completa y sin complicaciones continuas de la radioterapia previa.
• El sujeto tiene ≥18 años.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/microlitro (mcL)
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) (o 2,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 × ULN institucional o ≤ 3 × ULN institucional para participantes con metástasis hepática documentada
  • creatinina <1,5 × LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤1
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
• El potencial fértil se define como: participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Los participantes femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado. Se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 150 días (5 meses) después de la última dosis del medicamento del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los participantes que toman bisfosfonatos pueden continuar recibiendo terapia con bisfosfonatos durante el tratamiento del estudio.
• El participante es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Ninguna complicación en curso clínicamente relevante de una cirugía anterior no es elegible.
• El participante tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo los principales vasos sanguíneos o evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitarias significativas.
• El sujeto tiene evidencia patológica de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib;
• Administración simultánea de otra terapia contra el cáncer dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo y durante el curso de este estudio.
• El participante ha recibido otro agente en investigación dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha recibido un inhibidor de c-Met anterior
• Ha recibido tratamiento previo con un anti-muerte celular programada 1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA- 4) anticuerpo (incluidos pembrolizumab, ipilimumab y cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control)
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión durante ≥ 1 mes después del tratamiento y no requieren corticosteroides en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) completadas durante la selección. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes del registro. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los participantes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de los 2 meses anteriores al día 1.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección;
  • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
  • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito;
  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
  • angina de pecho inestable;
  • arritmias cardíacas clínicamente significativas;
  • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
  • infarto de miocardio;
  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:
  • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis activa, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. Nota: se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la aleatorización.
• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio;
• Intervalo QT de Fridericia corregido (QTcF) intervalo >500 mseg Nota: Se deben realizar tres ECG para determinar la elegibilidad. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
• Eventos tromboembólicos que requieren anticoagulación terapéutica. Se prohíbe la anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa), inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (en sujetos que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio). , y que no hayan tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor).

Nota: Los sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio).

• Las personas con antecedentes de malignidad diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
• El participante tiene una infección activa que requiere antibióticos por vía intravenosa.
• El paciente tiene una condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Por ejemplo, se deben excluir los participantes con enfermedades autoinmunes que requieren esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Se sabe que el participante es positivo para el ARN del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HepBsAg o del virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de cabozantinib o nivolumab.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participaba en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster, fiebre amarilla, rabia, bacilo Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada (Fluzone®).

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis clínicamente significativa dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• El participante no puede tragar formas de dosificación orales.
• La participante está embarazada o amamantando.