Een fase II-studie van nivolumab in combinatie met cabozantinib voor gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met uitgezaaide ziekte. Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• Oestrogeenreceptor- en progesteronreceptorexpressie beide <10% door immunohistochemie (IHC) en humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) negatief door IHC of niet-versterkt zoals bepaald door de huidige American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP ( College of American Pathologists) criteria. Als de patiënt meer dan één histologisch resultaat heeft, moet het meest recente resultaat in aanmerking komen voor opname.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1
• Deelnemers moeten ermee instemmen een onderzoeksbiopsie te ondergaan, als de tumor veilig toegankelijk is, bij baseline en 7-14 dagen voorafgaand aan cyclus 3 dag 1. Deelnemers voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of bezorgdheid over de veiligheid van de deelnemer) kan een gearchiveerd exemplaar indienen.

Opmerking: Nadat de eerste 6 deelnemers een biopsie op cabozantinib hebben ondergaan, zullen we hun bijwerkingenprofiel herzien om ervoor te zorgen dat er niet meer dan 20% graad 3 of hoger bloedingen of complicaties bij wondgenezing optreden. Als meer dan 2 patiënten (>20%) zich zorgen maken over de veiligheid, zullen we de veiligheid van het verzamelen van onderzoeksbiopsieën opnieuw beoordelen. Volledige beoordeling van alle cijfers (inclusief graad 1 en 2) kan ook leiden tot wijzigingen en zal worden beoordeeld door het onderzoeksteam. Indien nodig kan Exelixis worden geraadpleegd.

• Voorafgaande chemotherapie: deelnemers kunnen 0-3 eerdere chemotherapeutische regimes hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker en moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan registratie geen behandeling met chemotherapie hebben gehad. Deelnemers moeten ook voldoende hersteld zijn van acute toxiciteiten van eerdere behandelingen.
• Voorafgaande biologische therapie: Patiënten moeten alle biologische therapie ten minste 14 dagen voorafgaand aan registratie hebben gestaakt.

• Voorafgaande bestralingstherapie: patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde of vroege fase. Radiotherapie moet worden voltooid volgens de volgende tijdlijnen:

  • Bestraling van de borstholte of de buik binnen 4 weken voorafgaand aan de aanmelding.
  • Bestraling van botlaesies binnen 2 weken voor aanmelding.
  • Radiotherapie op een andere plaats binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie.
• In alle gevallen moet er sprake zijn van volledig herstel en mogen er geen complicaties zijn door eerdere radiotherapie.
• De proefpersoon is ≥18 jaar oud.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/microliter (mcL)
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • Aspartaataminotransferase (AST) / Alaninetransaminase (ALT) ≤2,5 × institutionele ULN of ≤ 3 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • creatinine <1,5 ×institutionele ULN OF creatinineklaring ≥40 ml/min (gebruikmakend van de Cockcroft-Gault-formule) voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele ULN.
  • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤1
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben
• Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als: deelnemers die geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder).
• Vrouwelijke en mannelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Anticonceptie is vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 150 dagen (5 maanden) na de laatste dosis studiemedicatie. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld en correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Deelnemers aan bisfosfonaten kunnen bisfosfonaattherapie blijven krijgen tijdens de studiebehandeling.
• De deelnemer is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekend

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden. Kleine chirurgische ingrepen (inclusief ongecompliceerde tandextracties) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met volledige wondgenezing ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Er zijn geen klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties die niet in aanmerking komen.
• De deelnemer heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult, of radiografisch bewijs van significante cavitaire longlaesies.
• De proefpersoon heeft pathologisch bewijs dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus), of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib;
• Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapie binnen 14 dagen na aanvang van de protocoltherapie en tijdens de duur van dit onderzoek.
• De deelnemer heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een ander onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
• De deelnemer heeft eerder een c-Met-remmer gekregen
• Is eerder behandeld met een anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-) 4) antilichaam (inclusief pembrolizumab, ipilimumab en elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als die met geen bewijs van progressie gedurende ≥ 1 maand na de behandeling, en geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging of CT-scan) voltooid tijdens de screening. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet ≥ 2 weken voorafgaand aan registratie zijn gestaakt zonder dat daarna symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht. Deelnemers met CZS-metastasen die zijn behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie die binnen 2 maanden vóór dag 1 is uitgevoerd, worden uitgesloten.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:
  • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening;
  • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
  • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom;
  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
  • instabiele angina pectoris;
  • klinisch significante hartritmestoornissen;
  • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of andere ischemische gebeurtenis);
  • hartinfarct;
  • Aandoeningen van het maagdarmstelsel, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:
  • Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, actieve inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn), actieve diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang
  • Abdominale fistel, GI-perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie, Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voorafgaand aan randomisatie
• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan;
• Gecorrigeerd Fridericia's QT-interval (QTcF)-interval >500 msec Opmerking: er moeten drie ECG's worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
• Trombo-embolische voorvallen die therapeutische antistolling vereisen. Gelijktijdige anticoagulantia met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers), bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) zijn verboden.

Opmerking: een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en een lage dosis heparine met laag moleculair gewicht (LMWH) zijn toegestaan ​​(bij proefpersonen die een stabiele dosis LMWH gebruiken gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor).

Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava-filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek).

• Personen met een voorgeschiedenis van verschillende maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn of door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
• Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn
• Patiënt heeft een medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie nodig is. Deelnemers met een auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig zijn, moeten bijvoorbeeld worden uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Het is bekend dat de deelnemer positief is voor het RNA van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), HepBsAg of Hepatitis C-virus (HCV). Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van cabozantinib of nivolumab.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, bacille Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Het gebruik van het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin (Fluzone®) is toegestaan.

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Klinisch significante bloedspuwing binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• De deelnemer is niet in staat orale doseringsvormen door te slikken.
• De deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding