Pevonedistat、伊立替康和替莫唑胺治疗复发性或难治性实体瘤或淋巴瘤患者
2024年10月10日 更新者：Children's Oncology Group
NEDD8 激活酶 (NAE) 抑制剂 Pevonedistat (MLN4924) 联合替莫唑胺和伊立替康治疗复发性或难治性实体瘤儿科患者的 1 期研究
该 I 期试验研究了 pevonedistat 与盐酸伊立替康和替莫唑胺一起用于治疗实体瘤、中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或经过一段时间改善（复发）后复发的淋巴瘤患者的副作用和最佳剂量或对治疗无反应（难治性）。
Pevonedistat 和伊立替康可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
化学疗法中使用的药物（例如替莫唑胺）以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
与单独使用伊立替康和替莫唑胺相比，给予 pevonedistat、盐酸伊立替康和替莫唑胺治疗实体瘤、中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或淋巴瘤患者可能效果更好。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 估计在 28 天周期（第 1 周期）的第 1、8、10 和 12 天静脉输注 pevonedistat 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D)，以及在 21 天周期（第 2 个周期及以后）的第 1、3 和 5 天与伊立替康（在第 1 个周期的第 8-12 天和第 2+ 个周期的第 1-5 天作为静脉输注给药）和替莫唑胺联合使用（在第 1 个周期的第 8-12 天和第 2+ 个周期的第 1-5 天口服给药）用于患有复发性或难治性实体瘤的儿童，包括中枢神经系统 (CNS) 肿瘤和淋巴瘤。
二。 定义和描述按此时间表给药的 pevonedistat 的毒性。
三、 表征复发性或难治性癌症患儿中 pevonedistat 的药代动力学。
次要目标：
I. 在 1 期研究范围内初步确定 pevonedistat 的抗肿瘤活性。
二。 评估pevonedistat的生物活性。
大纲：这是一项 pevonedistat 的剂量递增研究。
患者在第 1 天、第 8 天、第 10 天和第 12 天接受静脉注射 (IV) 培酮司他 (IV) 超过 60 分钟，在第 8-12 天每天口服 (PO) 替莫唑胺，并在第 1 周期的第 8-12 天接受超过 90 分钟的伊立替康静脉注射。 从第 2 周期开始，患者在第 1、3 和 5 天接受 pevonedistat IV 超过 60 分钟，第 1-5 天每天接受替莫唑胺 PO，并在第 1-5 天接受伊立替康 IV 超过 90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，第 1 个周期每 28 天重复一次治疗，后续周期每 21 天重复一次治疗，最多 17 个周期。
完成研究治疗后，定期对患者进行随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange、California、美国、92868
- Children's Hospital of Orange County
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San Francisco、California、美国、94158
- UCSF Medical Center-Mission Bay
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30329
- Children's Healthcare of Atlanta - Arthur M Blank Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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-
Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C S Mott Children's Hospital
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-
Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota/Masonic Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10032
- NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- Saint Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
6个月 至 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- A1 部分：患者在参加研究时必须 >= 12 个月且 =< 21 岁
- A2 部分：患者在参加研究时年龄必须 >= 6 个月且 < 12 个月；患者将比 A1 部分患者登记的剂量水平低一个剂量水平
- 患有复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤和淋巴瘤）且尚无标准疗法的患者符合资格；患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证，但患有固有脑干肿瘤、视神经通路神经胶质瘤或松果体肿瘤和脑脊液 (CSF) 升高或血清肿瘤标志物包括甲胎蛋白或 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG)
- 患者必须患有可测量或可评估的疾病
- 患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病状态
- Karnofsky >= 50% 对于 > 16 岁的患者，Lansky >= 50 对于 >= 16 岁的患者；注意：CNS 肿瘤患者的神经功能缺陷必须在研究登记前至少 7 天相对稳定；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动以评估绩效评分
患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间；如果在规定的时间范围后，符合数字资格标准，例如 血细胞计数标准，患者被认为已充分康复
- 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物；最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）；这个间隔的持续时间必须在入学前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或绝对中性粒细胞计数 [ANC] 计数无关）：> = 最后一次给药后 7 天；这个间隔的持续时间必须在入学前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
- 皮质类固醇：如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇后必须 >= 14 天
- 造血生长因子：>= 最后一次长效生长因子给药后 14 天（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子7天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天
干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：
- 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后 >= 84 天且无移植物抗宿主病 (GVHD) 证据
- 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天
- 细胞疗法：>= 完成任何类型的细胞疗法后 42 天（例如 修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突状细胞等）
- 放射治疗 (XRT)/包括质子在内的外照射：>= 局部 XRT 后 14 天； >= TBI 后 150 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他实质性脑转移 (BM) 辐射
- 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131I-间碘苯甲基胍 [MIBG]）：>= 全身给予放射性药物治疗后 42 天
- 患者之前不得接触过 pevonedistat；之前接触过伊立替康或替莫唑胺的患者符合条件
对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：
- 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
- 血小板计数 >= 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
- 血红蛋白 >= 8 克/分升
- 患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格参加研究，前提是他们符合血细胞计数（可以接受输血，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力）；这些患者将无法评估血液学毒性； A1 部分的每组 6 名患者中至少有 5 名必须可评估研究剂量递增部分的血液学毒性；如果观察到剂量限制性血液学毒性，则所有随后入组的患者都必须可评估血液学毒性
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
- 年龄：6 个月至 < 1 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性：0.5；女性：0.5
- 年龄：1 至 < 2 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性：0.6；女性：0.6
- 年龄：2 至 < 6 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性：0.8；女性：0.8
- 年龄：6 至 < 10 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性：1；女性：1
- 年龄：10 至 < 13 岁 最大血清肌酐：(mg/dL)：男性：1.2；女性：1.2
- 年龄：13 至 < 16 岁 最大血清肌酐：(mg/dL)：男性：1.5；女性：1.4
- 年龄：>=16 岁 最大血清肌酐：(mg/dL) 男性：1.7；女性：1.4
- 胆红素（结合 + 未结合的总和）=< 年龄的正常上限 (ULN)
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸氨基转氨酶 [ALT]）=< 135 U/L；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
- 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸氨基转移酶）[AST]）； =< 150 单位/升；出于本研究的目的，SGOT 的 ULN 为 50 U/L
- 血清白蛋白 >= 2.7 g/dL
- 超声心动图显示缩短分数 >= 27%，或
- 通过门控放射性核素研究射出分数 >= 50%
- 心电图 (EKG) 无室上性心律失常
- 延长的频率校正 QT (QTc) 间期 < 500 毫秒
- 如果有测定的临床指征（例如 休息时呼吸困难）
- 如果使用非酶诱导的抗惊厥药并且控制良好，则患有癫痫症的患者可以入组
- 先前治疗引起的神经系统疾病（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0 版）必须 =< 2 级，但肌腱反射 (DTR) 减弱除外；任何等级的 DTR 都符合条件
- 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
- 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
排除标准：
- 孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究，因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的信息；必须对月经后的女孩进行妊娠试验
- 具有生殖潜力的男性或女性不得参与，除非他们同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 4 个月内同时实施 1 种高效和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，或同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式；周期性禁欲（例如日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法
- 高血压不受控制的患者（即收缩压/舒张压 > 第 99 个百分位数）不符合条件
患有已知心肺疾病的患者不符合资格；心肺疾病定义为：
- 符合资格要求的除化疗以外的心肌病相关心功能变化
有临床意义的心律失常：
- 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
- 永久性心房颤动 (a fib)，定义为连续心房颤动 >= 6 个月，
- 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律，
- 3 级 fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备控制（例如 起搏器），或消融和
- 阵发性纤维性颤动或 < 等级 (Gr) 3 纤维性纤维性颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中
- 植入式心律转复除颤器；
- 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病（持续）；
- 肺动脉高压
- III 级或 IV 级充血性心力衰竭
- 已知患有肝硬化或严重的既往肝功能不全的患者不符合资格
- 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者不符合资格
- 入组前至少 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的接受皮质类固醇治疗的患者不符合资格；如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，自上次服用皮质类固醇以来必须 >= 14 天
- 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件
- 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格
- 患者在入组前至少 7 天不得接受酶诱导抗惊厥药
- 正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格
- 正在接受 pevonedistat 以外的任何研究药物的患者，包括但不限于雄激素、超生理剂量的皮质类固醇、促红细胞生成素、艾曲波帕或 romiplostim
- 在研究登记前 14 天内接受过 CYP3A4 强诱导剂药物的患者不符合资格；在研究期间，应避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂、BCRP 抑制剂（环孢菌素、艾曲波帕、吉非替尼）和 UGT1A1 抑制剂（双氯芬酸、酮康唑、丙磺舒、水飞蓟宾、尼罗替尼和阿扎那韦），因为可能会增加伊立替康的毒性
- 感染不受控制的患者不符合条件
- 先前接受过实体器官移植的患者不符合条件
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性的患者不符合条件
- 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染的患者不符合资格；注：分离出乙肝核心抗体阳性的患者（即在乙肝表面抗原阴性和乙肝表面抗体阴性的情况下）必须检测不到乙肝病毒载量；如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
- 归因于与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（pevonedistat、替莫唑胺、伊立替康）
患者在第 1、8、10 和 12 天接受 pevonedistat 静脉注射超过 60 分钟，第 8-12 天每天口服替莫唑胺，在第 1 周期的第 8-12 天接受伊立替康静脉注射超过 90 分钟。
从第 2 周期开始，患者在第 1、3 和 5 天接受 pevonedistat IV 超过 60 分钟，第 1-5 天每天接受替莫唑胺 PO，并在第 1-5 天接受伊立替康 IV 超过 90 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，第 1 个周期每 28 天重复一次治疗，后续周期每 21 天重复一次治疗，最多 17 个周期。
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鉴于IV
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Pevonedistat 联合伊立替康和替莫唑胺的 MTD/RP2D
大体时间：最多 28 天
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最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D) 将是不到三分之一的患者出现剂量限制性毒性的最大剂量。
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最多 28 天
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Pevonedistat 与伊立替康和替莫唑胺联用的半衰期
大体时间：最多 10 天
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按研究部分和剂量水平分层的剂量水平，血清浓度降至其起始剂量的 50% 所需时间的中值（范围）。
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最多 10 天
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Pevonedistat 联合伊立替康和替莫唑胺的 T Max
大体时间：最多 10 天
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按研究部分和剂量水平分层的剂量水平出现最大（峰值）血清浓度的时间的中值（范围）。
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最多 10 天
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Pevonedistat 联合伊立替康和替莫唑胺的 C Max
大体时间：最多 10 天
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按研究部分和剂量水平分层的剂量水平的最大（峰值）血清浓度的中值（范围）。
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最多 10 天
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Pevonedistat 联合伊立替康和替莫唑胺的 AUC
大体时间：最多 10 天
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按研究部分和剂量水平分层的药物浓度随时间变化（给药前，然后是给药后 0、1、2、4、6-8 和 24 小时）曲线下面积的中值（范围）。
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最多 10 天
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Pevonedistat 与伊立替康和替莫唑胺联用的清除率
大体时间：最多 10 天
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按研究部分和剂量水平分层的剂量水平的药物消除率的中位数（范围）。
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最多 10 天
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与佩酮司他联合伊立替康和替莫唑胺相关的 3 级或以上毒性的参与者人数
大体时间：最长3年8个月
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使用不良事件通用术语标准 5.0 版，按研究部分和剂量水平分层的剂量水平，经历至少一种 3 级或更高毒性且至少可能归因于 pevonedistat 的患者频率。
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最长3年8个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Pevonedistat 联合伊立替康和替莫唑胺的抗肿瘤活性
大体时间：长达 4 年
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.0) 针对目标病灶评估的疾病反应频率（部分或完全反应的最佳总体反应）：完全反应 (CR)、所有目标病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长直径总和减少>=30%；总体反应 (OR) = CR + PR（按剂量水平）。
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长达 4 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Jennifer H Foster、Pediatric Early Phase Clinical Trial Network
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年1月11日
初级完成 (实际的)
2021年9月30日
研究完成 (实际的)
2024年9月30日
研究注册日期
首次提交
2017年10月11日
首先提交符合 QC 标准的
2017年10月23日
首次发布 (实际的)
2017年10月26日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年10月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年10月10日
最后验证
2024年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ADVL1615 (其他标识符：CTEP)
- UM1CA097452 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2017-01229 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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