Pevonedistat, irynotekan i temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub chłoniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Część A1: Pacjenci muszą mieć >= 12 miesięcy i =< 21 lat w chwili włączenia do badania
• Część A2: Pacjenci muszą mieć >= 6 miesięcy i < 12 miesięcy w momencie włączenia do badania; pacjenci zapiszą się o jeden poziom dawki poniżej poziomu dawki, do którego rejestrowani są pacjenci w części A1
• Kwalifikują się pacjenci z nawracającymi lub opornymi guzami litymi, w tym guzami OUN i chłoniakami, dla których nie jest dostępna standardowa terapia; pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat; UWAGA: deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania; jeżeli po upływie wymaganego okresu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne; co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika); czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku; czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja limfocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni po infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowej XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie przerzutów do mózgu (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, 131I-metajodobenzyloguanidyna [MIBG]): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na pevonedistat; kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na irynotekan lub temozolomid

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)
  • Hemoglobina >= 8 g/dl
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów w części A1 musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części badania polegającej na zwiększaniu dawki; jeśli zostanie zaobserwowana toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: od 6 miesięcy do < 1 roku maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mężczyźni: 0,5; kobieta: 0,5
  • Wiek: od 1 do < 2 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mężczyźni: 0,6; kobieta: 0,6
  • Wiek: od 2 do < 6 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mężczyźni: 0,8; kobieta: 0,8
  • Wiek: od 6 do < 10 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mężczyźni: 1; kobieta: 1
  • Wiek: od 10 do < 13 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: (mg/dl): mężczyźni: 1,2; kobieta: 1,2
  • Wiek: od 13 do < 16 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: (mg/dl): mężczyźni: 1,5; kobieta: 1,4
  • Wiek: >= 16 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: (mg/dl) mężczyźni: 1,7; kobieta: 1,4
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy (aminotransferaza asparaginianowa) [AST]); =< 150 jedn./l; dla celów tego badania ULN dla SGOT wynosi 50 U/l
• Albumina surowicy >= 2,7 g/dl
• Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub
• Frakcja wyrzutowa >= 50% w bramkowanym badaniu radionuklidów
• Brak arytmii nadkomorowych w elektrokardiogramie (EKG)
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania < 500 ms
• Pulsoksymetria > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do oznaczenia (np. duszność spoczynkowa)
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą być =< stopień 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR); kwalifikuje się każdy stopień DTR
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu ludzkiego lub toksyczności teratogennej; u dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznej i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji w tym samym czasie przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Pacjenci z niekontrolowanym wysokim ciśnieniem krwi (tj. skurczowym/rozkurczowym ciśnieniem krwi > 99 percentyla) nie kwalifikują się

• Pacjenci ze znaną chorobą sercowo-płucną nie kwalifikują się; choroba sercowo-płucna jest definiowana jako:

  • Kardiomiopatia inna niż związane z chemioterapią zmiany czynności serca, które spełniają wymagania kwalifikacyjne

  • Klinicznie istotna arytmia:

    • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
    • Utrwalone migotanie przedsionków (fib), definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków >= 6 miesięcy,
    • Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
    • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja i
    • Pacjenci z napadowym fib lub fib < stopnia (Gr) 3 a przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu
  • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator;
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku);
  • Nadciśnienie płucne
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV
• Pacjenci ze stwierdzoną marskością wątroby lub istniejącymi wcześniej ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną nie kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się; jeśli jest stosowany w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek badane środki inne niż pewonedistat, w tym między innymi androgeny, ponadfizjologiczne dawki kortykosteroidów, erytropoetyny, eltrombopagu lub romiplostymu
• Pacjenci, którzy otrzymywali leki będące silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się; podczas badania należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, inhibitorów BCRP (cyklosporyna, eltrombopag, gefitynib) i inhibitorów UGT1A1 (diklofenak, ketokonazol, probenecyd, sylibinina, nilotynib i atazanawir) ze względu na możliwość zwiększonej toksyczności irynotekanu
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znanym seropozytywnym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znanym seropozytywnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub ze znanym lub podejrzewanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się; UWAGA: pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B; pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak badane czynniki
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się