Певонедистат, иринотекан и темозоломид в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или лимфомой

Критерии включения:

• Часть A1: Возраст пациентов должен быть >= 12 месяцев и =< 21 года на момент включения в исследование.
• Часть A2: возраст пациентов должен быть >= 6 месяцев и < 12 месяцев на момент включения в исследование; пациенты будут регистрироваться на один уровень дозы ниже уровня дозы, при котором регистрируются пациенты в Части A1.
• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли ЦНС и лимфому, для которых стандартная терапия недоступна, имеют право на участие; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; ПРИМЕЧАНИЕ: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование; если по истечении требуемого периода времени числовые критерии приемлемости соблюдены, например. критерии анализа крови, считается, что пациент выздоровел адекватно

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, известные как миелосупрессивные; по крайней мере через 21 день после введения последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной); продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со сниженным количеством тромбоцитов или абсолютным числом нейтрофилов [число ANC]): >= 7 дней после последней дозы агента; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.
  • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
  • Кортикостероиды: если они используются для коррекции иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

  • Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая инфузию донорских лимфоцитов (DLI) или бустерная инфузия: >= 84 дней после инфузии и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 42 дня
  • Клеточная терапия: >= 42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • Лучевая терапия (XRT)/наружное лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней после локальной XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другие значительные метастазы в головной мозг (BM) облучение
  • Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131I-метайодбензилгуанидин [МИБГ]): >= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию певонедистата; пациенты, ранее получавшие иринотекан или темозоломид, имеют право на

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин >= 8 г/дл
• Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; по крайней мере 5 из каждой когорты из 6 пациентов в части A1 должны пройти оценку гематологической токсичности для части исследования, связанной с повышением дозы; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст: от 6 месяцев до < 1 года Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины: 0,5; женский: 0,5
  • Возраст: от 1 до < 2 лет. Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины: 0,6; женский: 0,6
  • Возраст: от 2 до < 6 лет Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): мужчины: 0,8; женский: 0,8
  • Возраст: от 6 до < 10 лет Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины: 1; женщина: 1
  • Возраст: от 10 до < 13 лет Максимальный креатинин сыворотки: (мг/дл): мужчины: 1,2; женский: 1,2
  • Возраст: от 13 до < 16 лет. Максимальный уровень креатинина в сыворотке: (мг/дл): мужчины: 1,5; женщина: 1,4
  • Возраст: >= 16 лет Максимальный креатинин сыворотки: (мг/дл) мужчины: 1,7; женщина: 1,4
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) =< верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансаминаза [ALT]) = < 135 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза) [AST]); =< 150 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGOT составляет 50 ЕД/л.
• Сывороточный альбумин >= 2,7 г/дл
• Фракция укорочения >= 27% по эхокардиограмме или
• Фракция выброса >= 50 % по результатам исследования радионуклидов с включенным стробированием
• Отсутствие наджелудочковой аритмии на электрокардиограмме (ЭКГ)
• Удлиненный интервал QT с коррекцией по частоте (QTc) < 500 мс
• Пульсоксиметрия > 94 % на комнатном воздухе, если есть клинические показания для определения (например, одышка в покое)
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR); любой уровень DTR подходит
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности; Тесты на беременность должны быть получены у девочек, которые находятся в постменархальном периоде.
• Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились применять 1 высокоэффективный и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, или согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Пациенты с неконтролируемым высоким артериальным давлением (т. е. систолическое/диастолическое артериальное давление > 99-го процентиля) не подходят.

• Пациенты с известным сердечно-легочным заболеванием не имеют права; сердечно-легочная болезнь определяется как:

  • Кардиомиопатия, кроме изменений сердечной функции, связанных с химиотерапией, которые соответствуют требованиям приемлемости

  • Клинически значимая аритмия:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
    • Постоянная фибрилляция предсердий (фибрилляция), определяемая как непрерывная фибрилляция в течение >= 6 месяцев,
    • Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
    • Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор), или абляцию и
    • Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией аорты или < степени (Gr) 3 фибрилляции в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению при условии, что их частота контролируется на стабильной схеме.
  • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время);
  • Легочная гипертензия
  • Застойная сердечная недостаточность III или IV степени
• Пациенты с известным циррозом печени или тяжелой предшествующей печеночной недостаточностью не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови не подходят.
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не получали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение по крайней мере 7 дней до включения, не имеют права; если используется для изменения иммунных побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, >= 14 дней должно пройти с момента последней дозы кортикостероида
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты не должны получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты, которые получают какой-либо исследуемый препарат, кроме певонедистата, включая, помимо прочего, андрогены, супрафизиологические дозы кортикостероидов, эритропоэтин, элтромбопаг или ромиплостим
• Пациенты, которые получали препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, в течение 14 дней до включения в исследование, не имеют права; во время исследования следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4, ингибиторов BCRP (циклоспорин, элтромбопаг, гефитиниб) и ингибиторов UGT1A1 (диклофенак, кетоконазол, пробенецид, силибинин, нилотиниб и атазанавир) из-за возможности повышения токсичности иринотекана.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты с известным серопозитивным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не подходят.
• Пациенты с известным серопозитивным поверхностным антигеном гепатита В или с известной или подозреваемой активной инфекцией гепатита С не подходят; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с изолированным положительным антителом к ​​коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательного поверхностного антитела к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В; пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава, что и исследуемые агенты.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.