Pevonedistat, Irinotecan og Temozolomide ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktære solide svulster eller lymfom

Inklusjonskriterier:

• Del A1: Pasienter må være >= 12 måneder og =< 21 år gamle på tidspunktet for studieregistrering
• Del A2: Pasienter må være >= 6 måneder og < 12 måneder gamle på tidspunktet for studieregistrering; pasienter vil registrere ett dosenivå bak dosenivået som pasienter i del A1 registrerer seg på
• Pasienter med tilbakevendende eller refraktære solide svulster, inkludert CNS-svulster og lymfom, som ingen standardbehandling er tilgjengelig for, er kvalifisert; Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall unntatt hos pasienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vei eller pasienter med pinealtumorer og forhøyede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inkludert alfa-fetoprotein eller beta- humant koriongonadotropin (HCG)
• Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi for som kan forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år; MERK: nevrologiske mangler hos pasienter med CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minst 7 dager før studieregistrering; Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreft-rettet behandling før innrullering; hvis etter den nødvendige tidsrammen, de numeriske kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, f.eks. blodtellingskriterier, anses pasienten å ha kommet seg tilstrekkelig

  • Cytotoksisk kjemoterapi eller andre anti-kreftmidler kjent for å være myelosuppressive; minst 21 dager etter siste dose cytotoksisk eller myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea); varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator før påmelding
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller absolutt nøytrofiltall [ANC]-tall): >= 7 dager etter siste dose av middel; varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator før påmelding
  • Antistoffer: >= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: hvis de brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: >= 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor; for midler som har kjente uønskede hendelser som inntreffer mer enn 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår; varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): >= 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer)

  • Stamcelleinfusjoner (med eller uten total kroppsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donorlymfocyttinfusjon (DLI) eller boostinfusjon: >= 84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft versus host disease (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: >= 42 dager
  • Cellulær terapi: >= 42 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, naturlige drepeceller [NK], dendrittiske celler, etc.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: >= 14 dager etter lokal XRT; >= 150 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % av bekkenet; >= 42 dager hvis andre betydelige hjernemetastaser (BM) stråling
  • Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. radiomerket antistoff, 131I-metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dager etter systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi
  • Pasienter må ikke ha fått tidligere eksponering for pevonedistat; Pasienter med tidligere eksponering for irinotekan eller temozolomid er kvalifisert

• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning:

  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
  • Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering)
  • Hemoglobin >= 8 g/dL
• Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier forutsatt at de oppfyller blodtellingene (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være refraktære overfor transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater); disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet; minst 5 av hver kohort på 6 pasienter på del A1 må være evaluerbare for hematologisk toksisitet for doseeskaleringsdelen av studien; hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder: 6 måneder til < 1 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL): mann: 0,5; kvinne: 0,5
  • Alder: 1 til < 2 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL): mann: 0,6; kvinne: 0,6
  • Alder: 2 til < 6 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL): mann: 0,8; kvinne: 0,8
  • Alder: 6 til < 10 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL): mann: 1; kvinne: 1
  • Alder: 10 til < 13 år maksimalt serumkreatinin: (mg/dL): mann: 1,2; kvinne: 1,2
  • Alder: 13 til < 16 år maksimalt serumkreatinin: (mg/dL): mann: 1,5; kvinne: 1,4
  • Alder: >= 16 år maksimal serumkreatinin: (mg/dL) hann: 1,7; kvinne: 1,4
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< øvre normalgrense (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransaminase [ALT]) =< 135 U/L; for formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase) [AST]); =< 150 U/L; for formålet med denne studien er ULN for SGOT 50 U/L
• Serumalbumin >= 2,7 g/dL
• Forkortingsfraksjon på >= 27 % ved ekkokardiogram, eller
• Ejeksjonsfraksjon på >= 50 % ved gated radionuklidstudie
• Ingen supraventrikulær arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall < 500 msek
• Pulsoksymetri > 94 % på romluft hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse (f.eks. dyspné i hvile)
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker ikke-enzym-induserende anti-epileptika og er godt kontrollert
• Forstyrrelser i nervesystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5.0) som følge av tidligere behandling må være =< grad 2, med unntak av redusert senerefleks (DTR); alle karakterer av DTR er kvalifisert
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke; samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet; graviditetstester må innhentes hos jenter som er postmenarkale
• Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket i å praktisere 1 svært effektiv og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode samtidig under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Pasienter med ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk/diastolisk blodtrykk > 99. persentil) er ikke kvalifisert

• Pasienter med kjent kardiopulmonal sykdom er ikke kvalifisert; hjerte- og lungesykdom er definert som:

  • Andre kardiomyopati enn kjemoterapirelaterte endringer i hjertefunksjon som oppfyller kvalifikasjonskravene

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimmer (en fib), definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
    • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
    • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon og
    • Pasienter med paroksysmal fib eller < grad (Gr) 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime
  • implanterbar cardioverter defibrillator;
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående);
  • Pulmonal hypertensjon
  • Kongestiv hjertesvikt klasse III eller IV
• Pasienter med kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse er ikke kvalifisert
• Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før påmelding, er ikke kvalifisert; hvis det brukes til å endre immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelseslegemiddel er ikke kvalifisert
• Pasienter som for øyeblikket mottar andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert
• Pasienter må ikke ha mottatt enzyminduserende antikonvulsiva i minst 7 dager før innrullering
• Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler enn pevonedistat, inkludert men ikke begrenset til androgener, suprafysiologiske doser av kortikosteroider, erytropoietin, eltrombopag eller romiplostim
• Pasienter som har mottatt legemidler som er sterke indusere av CYP3A4 innen 14 dager før studieregistrering er ikke kvalifisert; Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, BCRP-hemmere (ciklosporin, eltrombopag, gefitinib) og UGT1A1-hemmere (diklofenak, ketokonazol, probenecid, silibinin, nilotinib og atazanavir) for økt toksisitetspotensial under studien bør unngås.
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon er ikke kvalifisert; MERK: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-virusmengde; Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en uoppdagbar hepatitt C-virusmengde
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidlene
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert