Pevonedistat, irinotécan et témozolomide dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides ou de lymphomes récurrents ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Partie A1 : Les patients doivent avoir >= 12 mois et =< 21 ans au moment de l'inscription à l'étude
• Partie A2 : Les patients doivent être >= 6 mois et < 12 mois au moment de l'inscription à l'étude ; les patients s'inscriront un niveau de dose derrière le niveau de dose auquel les patients de la partie A1 s'inscrivent
• Les patients atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires, y compris les tumeurs du SNC et les lymphomes, pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible sont éligibles ; les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou les patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou des marqueurs tumoraux sériques, y compris l'alpha-fœtoprotéine ou la bêta- gonadotrophine chorionique humaine (HCG)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans ; REMARQUE : les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription ; si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par ex. critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs ; au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée) ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une diminution du nombre de plaquettes ou du nombre absolu de neutrophiles [ANC] : > 7 jours après la dernière dose d'agent ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) ou la perfusion de rappel : > 84 jours après la perfusion et aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • Radiothérapie (XRT)/irradiation par faisceau externe incluant des protons : > 14 jours après la XRT locale ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autres radiations de métastases cérébrales importantes (BM)
  • Traitement radiopharmaceutique (p. ex., anticorps radiomarqué, 131I-métaiodobenzylguanidine [MIBG]) : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés au pevonedistat ; les patients ayant déjà été exposés à l'irinotécan ou au témozolomide sont éligibles

• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
  • Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
  • Hémoglobine >= 8 g/dL
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes); ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique ; au moins 5 de chaque cohorte de 6 patients de la partie A1 doivent être évaluables pour la toxicité hématologique pour la partie d'escalade de dose de l'étude ; si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • Âge : 6 mois à < 1 an Créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme : 0,5 ; femme : 0,5
  • Âge : 1 à < 2 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme : 0,6 ; femme : 0,6
  • Âge : 2 à < 6 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme : 0,8 ; femme : 0,8
  • Âge : 6 à < 10 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme : 1 ; femelle : 1
  • Âge : 10 à < 13 ans créatinine sérique maximale : (mg/dL) : homme : 1,2 ; femme : 1,2
  • Âge : 13 à < 16 ans créatinine sérique maximale : (mg/dL) : homme : 1,5 ; femme : 1,4
  • Âge : >= 16 ans créatinine sérique maximale : (mg/dL) homme : 1,7 ; femme : 1,4
• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) =< limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransaminase [ALT]) = < 135 U/L ; aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase) [AST]); =< 150 U/L ; aux fins de cette étude, l'ULN pour SGOT est de 50 U/L
• Albumine sérique >= 2,7 g/dL
• Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme, ou
• Fraction d'éjection >= 50 % par étude de radionucléide fermée
• Pas d'arythmie supraventriculaire à l'électrocardiogramme (ECG)
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) < 500 ms
• Oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique pour la détermination (par ex. dyspnée au repos)
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils sont sous anticonvulsivants non enzymatiques et bien contrôlés
• Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2, à l'exception d'une diminution du réflexe tendineux (DTR); n'importe quel grade de DTR est éligible
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude car il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) en même temps pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, soit accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Les patients souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire, pression artérielle systolique/diastolique > 99e centile) ne sont pas éligibles

• Les patients atteints d'une maladie cardio-pulmonaire connue ne sont pas éligibles ; la maladie cardio-pulmonaire est définie comme :

  • Cardiomyopathie autres que les modifications de la fonction cardiaque liées à la chimiothérapie qui répondent aux critères d'admissibilité

  • Arythmie cliniquement significative :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
    • Fibrillation auriculaire permanente (fib), définie comme une fib continue pendant >= 6 mois,
    • Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
    • Un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un dispositif (par ex. stimulateur cardiaque), ou ablation et
    • Les patients atteints de fib paroxystique ou < grade (Gr) 3 a fib pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable
  • Défibrillateur automatique implantable ;
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours) ;
  • Hypertension pulmonaire
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV
• Les patients présentant une cirrhose hépatique connue ou une insuffisance hépatique préexistante grave ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble de la coagulation ne sont pas éligibles
• Les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles ; si utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant au moins 7 jours avant l'inscription
• Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• Patients recevant un agent expérimental autre que le pevonedistat, y compris, mais sans s'y limiter, les androgènes, les doses supraphysiologiques de corticostéroïdes, l'érythropoïétine, l'eltrombopag ou le romiplostim
• Les patients qui ont reçu des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles ; pendant l'étude, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, d'inhibiteurs de la BCRP (cyclosporine, eltrombopag, géfitinib) et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 (diclofénac, kétoconazole, probénécide, silibinine, nilotinib et atazanavir) doit être évitée en raison du risque d'augmentation de la toxicité de l'irinotécan
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une séropositivité connue pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou une infection active connue ou suspectée d'hépatite C ne sont pas éligibles ; REMARQUE : les patients qui ont isolé un anticorps anti-hépatite B positif (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable ; les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale indétectable de l'hépatite C
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents de l'étude
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles