Pevonedistat, irinotecán y temozolomida en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos o linfomas recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Parte A1: los pacientes deben tener >= 12 meses y =< 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio
• Parte A2: los pacientes deben tener >= 6 meses y < 12 meses de edad al momento de la inscripción en el estudio; los pacientes se inscribirán un nivel de dosis por debajo del nivel de dosis al que se inscriben los pacientes en la Parte A1
• Son elegibles los pacientes con tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos los tumores del SNC y el linfoma, para los cuales no hay una terapia estándar disponible; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; NOTA: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción; si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores; al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si nitrosourea previa); la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia previa, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días
  • Terapia celular: >= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de metástasis cerebrales (BM)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I-metaiodobencilguanidina [MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a pevonedistat; los pacientes con exposición previa a irinotecán o temozolomida son elegibles

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (transfusión independiente, definida como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
  • Hemoglobina >= 8 g/dL
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica; al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes en la Parte A1 deben ser evaluables para toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio; si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: 6 meses a < 1 año Creatinina sérica máxima (mg/dL): hombre: 0,5; femenino: 0.5
  • Edad: 1 a < 2 años Creatinina sérica máxima (mg/dL): hombre: 0,6; femenino: 0.6
  • Edad: 2 a < 6 años Creatinina sérica máxima (mg/dL): hombre: 0,8; femenino: 0.8
  • Edad: 6 a < 10 años Creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino: 1; hembra: 1
  • Edad: 10 a < 13 años creatinina sérica máxima: (mg/dL): masculino: 1,2; femenino: 1.2
  • Edad: 13 a < 16 años Creatinina sérica máxima: (mg/dL): masculino: 1,5; femenino: 1.4
  • Edad: >= 16 años Creatinina sérica máxima: (mg/dL) masculino: 1,7; femenino: 1.4
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransaminasa [ALT]) = < 135 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa) [AST]); =< 150U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGOT es 50 U/L
• Albúmina sérica >= 2,7 g/dL
• Fracción de acortamiento de >= 27% por ecocardiograma, o
• Fracción de eyección de >= 50% por estudio de radionúclidos sincronizados
• Sin arritmia supraventricular en el electrocardiograma (EKG)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) < 500 ms
• Pulsioximetría > 94 % con aire ambiente si existe una indicación clínica para la determinación (p. disnea en reposo)
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 5.0) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR); cualquier grado de DTR es elegible
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio porque aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos; Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) al mismo tiempo durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. o aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Los pacientes con presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica/diastólica > percentil 99) no son elegibles

• Los pacientes con enfermedad cardiopulmonar conocida no son elegibles; La enfermedad cardiopulmonar se define como:

  • Miocardiopatía distinta de los cambios relacionados con la quimioterapia en la función cardíaca que cumplen con los requisitos de elegibilidad

  • Arritmia clínicamente significativa:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
    • Fibrilación auricular permanente (una fibrilación auricular), definida como una fibrilación continua durante >= 6 meses,
    • Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
    • Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos), o ablación y
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado (Gr) 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa esté controlada con un régimen estable
  • Desfibrilador cardioversor implantable;
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso);
  • Hipertensión pulmonar
  • Insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV
• Los pacientes con cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave no son elegibles
• Los pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico no son elegibles
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles; si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas durante al menos 7 días antes de la inscripción.
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Pacientes que están recibiendo cualquier agente en investigación que no sea pevonedistat, incluidos, entre otros, andrógenos, dosis suprafisiológicas de corticosteroides, eritropoyetina, eltrombopag o romiplostim
• Los pacientes que hayan recibido medicamentos que sean inductores fuertes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles; Durante el estudio, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, inhibidores de BCRP (ciclosporina, eltrombopag, gefitinib) e inhibidores de UGT1A1 (diclofenaco, ketoconazol, probenecid, silibinina, nilotinib y atazanavir) debido al potencial de aumento de la toxicidad del irinotecán.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes con seropositivos conocidos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B seropositivo conocido o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C no son elegibles; NOTA: los pacientes que tienen anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable; los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de los agentes del estudio
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.