Pevonedistat, irinotekan a temozolomid v léčbě pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Část A1: V době zápisu do studie musí být pacientům >= 12 měsíců a =< 21 let
• Část A2: Pacienti musí být ve věku >= 6 měsíců a < 12 měsíců v době zařazení do studie; pacienti zapíší o jednu úroveň dávky za úrovní dávky, na kterou se zařazují pacienti v části A1
• Vhodné jsou pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně nádorů CNS a lymfomů, pro které není dostupná žádná standardní terapie; pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta- lidský choriový gonadotropin (HCG)
• Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let; POZNÁMKA: neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby; pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna číselná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní; alespoň 21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla podána nitrosomočovina); délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]: >= 7 dní po poslední dávce přípravku; délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Kortikosteroidy: pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez ozáření celého těla [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 42 dní
  • Buněčná terapie: >= 42 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/ozařování zevním svazkem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě ozáření jiných podstatných mozkových metastáz (BM).
  • Radiofarmaceutická léčba (např. radioaktivně značená protilátka, 131I-metajodbenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii
  • Pacienti nesmí být dříve vystaveni pevonedistatu; vhodní jsou pacienti s předchozí expozicí irinotekanu nebo temozolomidu

• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
  • Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
  • Hemoglobin >= 8 g/dl
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů v části A1 musí být hodnotitelných z hlediska hematologické toxicity pro část studie s eskalací dávky; pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita vyhodnocena u všech dalších zařazených pacientů

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk: 6 měsíců až < 1 rok maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži: 0,5; samice: 0,5
  • Věk: 1 až < 2 roky maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži: 0,6; samice: 0,6
  • Věk: 2 až < 6 let maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži: 0,8; samice: 0,8
  • Věk: 6 až < 10 let maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži: 1; samice: 1
  • Věk: 10 až < 13 let maximální sérový kreatinin: (mg/dl): muži: 1,2; samice: 1.2
  • Věk: 13 až < 16 let maximální sérový kreatinin: (mg/dl): muži: 1,5; samice: 1.4
  • Věk: >= 16 let maximální sérový kreatinin: (mg/dl) muži: 1,7; samice: 1.4
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< horní hranice normy (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransamináza [ALT]) =< 135 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza) [AST]); =< 150 U/L; pro účely této studie je ULN pro SGOT 50 U/L
• Sérový albumin >= 2,7 g/dl
• Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu, popř
• Ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie
• Žádná supraventrikulární arytmie na elektrokardiogramu (EKG)
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence < 500 msec
• Pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení (např. dušnost v klidu)
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0) vyplývající z předchozí léčby musí být =< stupeň 2, s výjimkou sníženého šlachového reflexu (DTR); jakýkoli stupeň DTR je způsobilý
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny, protože zatím nejsou dostupné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka; Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchátu
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce ve stejnou dobu během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Pacienti s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem (tj. systolický/diastolický krevní tlak > 99. percentil) nejsou způsobilí

• Pacienti se známým kardiopulmonálním onemocněním nejsou způsobilí; Kardiopulmonální onemocnění je definováno jako:

  • Kardiomyopatie jiné než změny srdeční funkce související s chemoterapií, které splňují požadavky na způsobilost

  • Klinicky významná arytmie:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
    • Permanentní fibrilace síní (fib), definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců,
    • Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
    • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor), nebo ablace a
    • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň (Gr) 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců se mohou zapsat za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor;
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající);
  • Plicní Hypertenze
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV
• Pacienti se známou cirhózou jater nebo závažnou preexistující poruchou funkce jater nejsou vhodní
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo krvácivou poruchou nejsou vhodní
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí; pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Pacienti nesmějí dostávat enzymy indukující antikonvulziva alespoň 7 dní před zařazením do studie
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou hodnocenou látku než pevonedistat, včetně mimo jiné androgenů, suprafyziologických dávek kortikosteroidů, erytropoetinu, eltrombopagu nebo romiplostimu
• Pacienti, kteří dostávali léky, které jsou silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před zařazením do studie, nejsou způsobilí; během studie je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4, inhibitorů BCRP (cyklosporin, eltrombopag, gefitinib) a inhibitorů UGT1A1 (diklofenak, ketokonazol, probenecid, silibinin, nilotinib a atazanavir) z důvodu možné zvýšené toxicity irinotekanu
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti se známým séropozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí
• Pacienti se známým séropozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B nebo se známou či suspektní aktivní infekcí hepatitidou C nejsou způsobilí; POZNÁMKA: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B; pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí