Pevonedistat, Irinotecan e Temozolomide nel trattamento di pazienti con tumori solidi o linfomi ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Parte A1: i pazienti devono avere >= 12 mesi e =< 21 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio
• Parte A2: i pazienti devono avere >= 6 mesi e < 12 mesi di età al momento dell'arruolamento nello studio; i pazienti arruoleranno un livello di dose in ritardo rispetto al livello di dose a cui si stanno arruolando i pazienti nella Parte A1
• Sono ammissibili i pazienti con tumori solidi ricorrenti o refrattari, inclusi tumori del SNC e linfomi, per i quali non è disponibile una terapia standard; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento dei marcatori tumorali del liquido cerebrospinale (CSF) o sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; NOTA: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del SNC devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento; se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad es. criteri dell'emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi; almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea); la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra e con il coordinatore della ricerca
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni
  • Terapia cellulare: >= 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali di metastasi cerebrali (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a pevonedistat; sono ammissibili i pazienti con precedente esposizione a irinotecan o temozolomide

• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina >= 8 g/dL
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica; almeno 5 di ogni coorte di 6 pazienti della Parte A1 devono essere valutabili per la tossicità ematologica per la parte di aumento della dose dello studio; se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutabili per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: da 6 mesi a < 1 anno creatinina sierica massima (mg/dL): maschi: 0,5; femmina: 0,5
  • Età: da 1 a < 2 anni creatinina sierica massima (mg/dL): maschi: 0,6; femmina: 0,6
  • Età: da 2 a < 6 anni creatinina sierica massima (mg/dL): maschi: 0,8; femmina: 0,8
  • Età: da 6 a < 10 anni creatinina sierica massima (mg/dL): maschi: 1; femmina: 1
  • Età: da 10 a < 13 anni creatinina sierica massima: (mg/dL): maschi: 1,2; femmina: 1.2
  • Età: da 13 a < 16 anni creatinina sierica massima: (mg/dL): maschi: 1,5; femminile: 1.4
  • Età: >= 16 anni creatinina sierica massima: (mg/dL) maschi: 1,7; femminile: 1.4
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < limite superiore della norma (ULN) per età
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) (alanina aminotransaminasi [ALT]) =< 135 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (aspartato aminotransferasi) [AST]); =< 150U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGOT è 50 U/L
• Albumina sierica >= 2,7 g/dL
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma, o
• Frazione di eiezione di >= 50% mediante studio radionuclide gated
• Nessuna aritmia sopraventricolare all'elettrocardiogramma (ECG)
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato < 500 msec
• Pulsossimetria > 94% in aria ambiente se esiste un'indicazione clinica per la determinazione (ad es. dispnea a riposo)
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0) risultanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR); qualsiasi grado di DTR è ammissibile
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o in allattamento non saranno inserite in questo studio perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca
• Gli uomini o le donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo di contraccezione efficace aggiuntivo (di barriera) allo stesso tempo durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure accettare di praticare una vera e propria astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili
• I pazienti con pressione arteriosa alta non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica/diastolica > 99° percentile) non sono idonei

• I pazienti con malattia cardiopolmonare nota non sono ammissibili; la malattia cardiopolmonare è definita come:

  • Cardiomiopatia diversa dai cambiamenti della funzione cardiaca correlati alla chemioterapia che soddisfano i requisiti di ammissibilità

  • Aritmia clinicamente significativa:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
    • Fibrillazione atriale permanente (una fibrillazione), definita come una fibrillazione atriale continua per >= 6 mesi,
    • Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
    • Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker), o ablazione e
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o < grado (Gr) 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile;
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso);
  • Ipertensione polmonare
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV
• I pazienti con cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente non sono ammissibili
• I pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione non sono ammissibili
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei; se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale diverso da pevonedistat, inclusi ma non limitati a androgeni, dosi soprafisiologiche di corticosteroidi, eritropoietina, eltrombopag o romiplostim
• I pazienti che hanno ricevuto farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio non sono idonei; durante lo studio, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, inibitori della BCRP (ciclosporina, eltrombopag, gefitinib) e inibitori dell'UGT1A1 (diclofenac, ketoconazolo, probenecid, silibinina, nilotinib e atazanavir) deve essere evitato a causa del potenziale aumento della tossicità dell'irinotecan
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti con sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota non sono idonei
• I pazienti con nota sieropositività all'antigene di superficie dell'epatite B o infezione da epatite C attiva nota o sospetta non sono idonei; NOTA: i pazienti che hanno isolato l'anticorpo centrale dell'epatite B positivo (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile; i pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti dello studio
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili