Pevonedistat, Irinotecan en Temozolomide bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren of lymfoom

Inclusiecriteria:

• Deel A1: Patiënten moeten >= 12 maanden en =< 21 jaar oud zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Deel A2: Patiënten moeten >= 6 maanden en < 12 maanden oud zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek; patiënten zullen één dosisniveau later inschrijven dan het dosisniveau waarop patiënten in deel A1 inschrijven
• Patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren, waaronder CZS-tumoren en lymfoom, waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is, komen in aanmerking; patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of recidief, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of patiënten met pijnappelkliertumoren en verhogingen van cerebrospinaal vocht (CSF) of serumtumormarkers waaronder alfa-fetoproteïne of bèta- humaan choriongonadotrofine (HCG)
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar; OPMERKING: neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest; patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie voldoen; als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke subsidiabiliteitscriteria is voldaan, b.v. criteria voor bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn; ten minste 21 dagen na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum); de duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de studieopdrachtcoördinator
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of absoluut aantal neutrofielen [ANC]-tellingen): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel; de duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de studieopdrachtcoördinator
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen die verband houden met eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
  • Hematopoietische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor; voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur van deze pauze dient te worden besproken met de studievoorzitter en de coördinator studieopdracht
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of elke stamcelinfusie inclusief donorlymfocyteninfusie (DLI) of boostinfusie: >= 84 dagen na infusie en geen bewijs van graft-versus-hostziekte (GVHD)
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen
  • Cellulaire therapie: >= 42 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Bestralingstherapie (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 150 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien overige substantiële hersenmetastasen (BM) bestraling
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131I-metaiodobenzylguanidine [MIBG]): >= 42 dagen na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan pevonedistat; patiënten die eerder zijn blootgesteld aan irinotecan of temozolomide komen in aanmerking

• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg:

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
  • Hemoglobine >= 8 g/dL
• Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen (kunnen transfusies krijgen op voorwaarde dat niet bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes); deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit; ten minste 5 van elk cohort van 6 patiënten in deel A1 moeten evalueerbaar zijn op hematologische toxiciteit voor het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek; als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: 6 maanden tot < 1 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL): man: 0,5; vrouw: 0,5
  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL): man: 0,6; vrouw: 0,6
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL): man: 0,8; vrouw: 0,8
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL): man: 1; vrouw: 1
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar maximaal serumcreatinine: (mg/dL): man: 1,2; vrouw: 1.2
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar maximaal serumcreatinine: (mg/dL): man: 1,5; vrouw: 1.4
  • Leeftijd: >= 16 jaar maximaal serumcreatinine: (mg/dL) man: 1,7; vrouw: 1.4
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransaminase [ALT]) =< 135 U/L; voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase) [AST]); =< 150 U/L; voor dit onderzoek is de ULN voor SGOT 50 U/L
• Serumalbumine >= 2,7 g/dL
• Verkortingsfractie van >= 27% door echocardiogram, of
• Ejectiefractie van >= 50% door gated radionuclide-onderzoek
• Geen supraventriculaire aritmie op elektrocardiogram (EKG)
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval < 500 msec
• Pulsoximetrie > 94% op kamerlucht als er een klinische indicatie is voor bepaling (bijv. kortademigheid in rust)
• Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0) als gevolg van eerdere therapie moeten =< graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR); elke graad van DTR komt in aanmerking
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen; instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit; zwangerschapstesten moeten worden verkregen bij meisjes die postmenarchaal zijn
• Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd om tegelijkertijd 1 zeer effectieve en 1 extra effectieve (barrière) anticonceptiemethode toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. of stem ermee in om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Patiënten met ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische/diastolische bloeddruk > 99e percentiel) komen niet in aanmerking

• Patiënten met bekende cardiopulmonale aandoeningen komen niet in aanmerking; cardiopulmonale ziekte wordt gedefinieerd als:

  • Andere cardiomyopathie dan aan chemotherapie gerelateerde veranderingen in de hartfunctie die voldoen aan de toelatingseisen

  • Klinisch significante aritmie:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
    • Permanent atriumfibrilleren (een fib), gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden,
    • Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
    • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker), of ablatie en
    • Patiënten met paroxysmale a fib of <graad (Gr) 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator;
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend);
  • Pulmonale hypertensie
  • Congestief hartfalen klasse III of IV
• Patiënten met bekende levercirrose of een reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornis komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis komen niet in aanmerking
• Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking; indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen enzyminducerende anticonvulsiva hebben gekregen
• Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten die een ander onderzoeksmiddel krijgen dan pevonedistat, inclusief maar niet beperkt tot androgenen, suprafysiologische doses corticosteroïden, erytropoëtine, eltrombopag of romiplostim
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving medicijnen hebben gekregen die sterke inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; tijdens de studie moet gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers, BCRP-remmers (cyclosporine, eltrombopag, gefitinib) en UGT1A1-remmers (diclofenac, ketoconazol, probenecide, silibinine, nilotinib en atazanavir) worden vermeden vanwege de mogelijkheid van verhoogde irinotecan-toxiciteit
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende seropositieve hepatitis B-oppervlakteantigeen of een bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie komen niet in aanmerking; OPMERKING: patiënten die positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben; patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de studiemiddelen
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking