Pevonedistat, Irinotecan og Temozolomid til behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer eller lymfom

Inklusionskriterier:

• Del A1: Patienter skal være >= 12 måneder og =< 21 år gamle på tidspunktet for studietilmelding
• Del A2: Patienter skal være >= 6 måneder og < 12 måneder gamle på tidspunktet for studietilmelding; patienter vil tilmelde sig et dosisniveau efter det dosisniveau, som patienter i del A1 tilmeldes
• Patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, herunder CNS-tumorer og lymfom, for hvilke der ikke er nogen standardterapi tilgængelig, er kvalificerede; patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald, undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, optisk pathway gliomer eller patienter med pinealtumorer og forhøjede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inklusive alfa-fetoprotein eller beta- humant choriongonadotropin (HCG)
• Patienterne skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år; BEMÆRK: neurologiske underskud hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding; hvis efter den krævede tidsramme, de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancermidler, der vides at være myelosuppressive; mindst 21 dage efter den sidste dosis af cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea); varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden indskrivning
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret blodpladetal eller absolut neutrofiltal [ANC]-tal): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden indskrivning
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donorlymfocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host sygdom (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 42 dage
  • Cellulær terapi: >= 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage, hvis andre væsentlige hjernemetastaser (BM) stråling
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I-metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for pevonedistat; patienter med tidligere eksponering for irinotecan eller temozolomid er kvalificerede

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
  • Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter på del A1 skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende indrullerede patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: 6 måneder til < 1 år maksimal serumkreatinin (mg/dL): mand: 0,5; kvinde: 0,5
  • Alder: 1 til < 2 år maksimal serumkreatinin (mg/dL): mand: 0,6; kvinde: 0,6
  • Alder: 2 til < 6 år maksimal serumkreatinin (mg/dL): mand: 0,8; kvinde: 0,8
  • Alder: 6 til < 10 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL): mand: 1; kvinde: 1
  • Alder: 10 til < 13 år maksimalt serumkreatinin: (mg/dL): mand: 1,2; kvinde: 1,2
  • Alder: 13 til < 16 år maksimalt serumkreatinin: (mg/dL): mand: 1,5; kvinde: 1,4
  • Alder: >= 16 år maksimal serumkreatinin: (mg/dL) mandlig: 1,7; kvinde: 1,4
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransaminase [ALT]) =< 135 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase) [AST]); =< 150 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGOT 50 U/L
• Serumalbumin >= 2,7 g/dL
• Afkortningsfraktion på >= 27% ved ekkokardiogram, eller
• Ejektionsfraktion på >= 50 % ved gated radionuklidundersøgelse
• Ingen supraventrikulær arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval < 500 msek
• Pulsoximetri > 94 % på rumluft, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse (f.eks. dyspnø i hvile)
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er i behandling med ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede
• Nervesystemlidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) som følge af tidligere behandling skal være =< grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR); enhver karakter af DTR er berettiget
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse, fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet; Der skal tages graviditetstest hos piger, der er postmenarkalske
• Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at praktisere 1 yderst effektiv og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder
• Patienter med ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk/diastolisk blodtryk > 99. percentil) er ikke kvalificerede

• Patienter med kendt kardiopulmonal sygdom er ikke kvalificerede; hjerte-lungesygdom er defineret som:

  • Kardiomyopati bortset fra kemoterapirelaterede ændringer i hjertefunktion, der opfylder berettigelseskravene

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimren (en fib), defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
    • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
    • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker), eller ablation og
    • Patienter med paroxysmal fib eller < grad (Gr) 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens kontrolleres på et stabilt regime
  • Implanterbar cardioverter defibrillator;
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende);
  • Pulmonal hypertension
  • Kongestiv hjertesvigt klasse III eller IV
• Patienter med kendt levercirrhose eller alvorligt eksisterende leverinsufficiens er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse er ikke kvalificerede
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede; hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have modtaget enzym-inducerende antikonvulsiva i mindst 7 dage før indskrivning
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der får andre forsøgsmidler end pevonedistat, inklusive men ikke begrænset til androgener, suprafysiologiske doser af kortikosteroider, erythropoietin, eltrombopag eller romiplostim
• Patienter, der har modtaget lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før studieindskrivning, er ikke kvalificerede; mens man er i undersøgelsen, bør samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere, BCRP-hæmmere (cyclosporin, eltrombopag, gefitinib) og UGT1A1-hæmmere (diclofenac, ketoconazol, probenecid, silibinin, nilotinib og atazanavir) undgås på grund af øget toksicitetspotentiale på grund af potentialet for toksirinocin.
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter med kendt humant immundefektvirus (HIV) seropositivt er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion er ikke kvalificerede; BEMÆRK: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusmængde; patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlerne
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede