Pevonedistat, Irinotecan und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Teil A1: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >= 12 Monate und =< 21 Jahre alt sein
• Teil A2: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >= 6 Monate und < 12 Monate alt sein; Patienten werden eine Dosisstufe hinter der Dosisstufe aufgenommen, mit der Patienten in Teil A1 aufgenommen werden
• Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren und Lymphomen, für die keine Standardtherapie verfügbar ist, sind geeignet; Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall histologisch auf Malignität verifiziert worden sein, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Gliomen der Sehbahn oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serum-Tumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta- humanes Choriongonadotropin (HCG)
• Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre; HINWEIS: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen; wenn nach Ablauf des erforderlichen Zeitrahmens die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. Blutbildkriterien gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind; mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung); die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht assoziiert mit reduzierten Blutplättchen- oder absoluten Neutrophilenzahlen [ANC]-Zahlen): >= 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis; die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede beliebige Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 42 Tage
  • Zelltherapie: >= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung mit Hirnmetastasen (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I-Metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht Pevonedistat erhalten haben; Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Irinotecan oder Temozolomid sind geeignet

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
  • Hämoglobin >= 8 g/dl
• Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind); diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar; mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten in Teil A1 müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein; Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: 6 Monate bis < 1 Jahr maximales Serumkreatinin (mg/dl): männlich: 0,5; weiblich: 0,5
  • Alter: 1 bis < 2 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dL): männlich: 0,6; weiblich: 0,6
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dL): männlich: 0,8; weiblich: 0,8
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dL): männlich: 1; weiblich: 1
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre maximales Serumkreatinin: (mg/dL): männlich: 1,2; weiblich: 1.2
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre maximales Serumkreatinin: (mg/dL): männlich: 1,5; weiblich: 1,4
  • Alter: >= 16 Jahre maximales Serumkreatinin: (mg/dL) männlich: 1,7; weiblich: 1,4
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransaminase [ALT]) = < 135 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartataminotransferase) [AST]); =< 150 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGOT 50 U/L
• Serumalbumin >= 2,7 g/dl
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % im Echokardiogramm oder
• Ejektionsfraktion von >= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie
• Keine supraventrikuläre Arrhythmie im Elektrokardiogramm (EKG)
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall < 500 ms
• Pulsoximetrie > 94 % an Raumluft bei klinischer Indikation zur Bestimmung (z. B. Dyspnoe in Ruhe)
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =< Grad 2 sein, mit Ausnahme eines verminderten Sehnenreflexes (DTR); jede Klasse von DTR ist förderfähig
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen zu fötalen oder teratogenen Toxizitäten beim Menschen vorliegen; Schwangerschaftstests müssen bei Mädchen nach der Menarche durchgeführt werden
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, gleichzeitig 1 hochwirksame und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren. oder zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (d. h. systolischer/diastolischer Blutdruck > 99. Perzentil) sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit bekannter Herz-Lungen-Erkrankung sind nicht förderfähig; Herz-Lungen-Erkrankungen sind definiert als:

  • Andere Kardiomyopathie als Änderungen der Herzfunktion im Zusammenhang mit einer Chemotherapie, die die Eignungsvoraussetzungen erfüllen

  • Klinisch signifikante Arrhythmie:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
    • Permanentes Vorhofflimmern (ein Fib), definiert als kontinuierliches Fib für >= 6 Monate,
    • Anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
    • Grad 3 ein Flimmern, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. Herzschrittmacher), oder Ablation und
    • Patienten mit paroxysmalem a-Fib oder < Grad (Gr) 3 a-Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Rate wird durch ein stabiles Regime kontrolliert
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator;
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend);
  • Pulmonale Hypertonie
  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV
• Patienten mit bekannter Leberzirrhose oder schwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung sind nicht förderfähig
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Einschreibung mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; wenn es zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie verwendet wird, müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet
• Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen als Pevonedistat erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Androgene, supraphysiologische Dosen von Kortikosteroiden, Erythropoietin, Eltrombopag oder Romiplostim
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss Medikamente erhalten haben, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Während der Studie sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer, BCRP-Hemmer (Cyclosporin, Eltrombopag, Gefitinib) und UGT1A1-Hemmer (Diclofenac, Ketoconazol, Probenecid, Silibinin, Nilotinib und Atazanavir) wegen möglicher erhöhter Toxizität von Irinotecan vermieden werden
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekanntermaßen seropositivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekanntermaßen seropositivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt; HINWEIS: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. in der Umgebung von negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast haben; Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können aufgenommen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt