Pevonedistat, Irinotecan och Temozolomide vid behandling av patienter med återkommande eller refraktära solida tumörer eller lymfom

Inklusionskriterier:

• Del A1: Patienter måste vara >= 12 månader och =< 21 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen
• Del A2: Patienterna måste vara >= 6 månader och < 12 månader gamla vid tidpunkten för studieregistreringen; patienter kommer att registrera en dosnivå efter den dosnivå som patienter i del A1 registrerar
• Patienter med återkommande eller refraktära solida tumörer, inklusive CNS-tumörer och lymfom, för vilka ingen standardterapi är tillgänglig är berättigade; patienter måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall förutom hos patienter med inre hjärnstamtumörer, gliom i optikvägen eller patienter med pinealtumörer och förhöjda cerebrospinalvätska (CSF) eller serumtumörmarkörer inklusive alfa-fetoprotein eller beta- humant koriongonadotropin (HCG)
• Patienter måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Patientens aktuella sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter =< 16 år; OBS: neurologiska brister hos patienter med CNS-tumörer måste ha varit relativt stabila i minst 7 dagar före studieregistreringen; patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivningen; om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier anses patienten ha återhämtat sig adekvat

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva; minst 21 dagar efter den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea); längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningskoordinatorn före inskrivning
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]: >= 7 dagar efter den sista dosen av medlet; längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningskoordinatorn före inskrivning
  • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Kortikosteroider: om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroider
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor; för läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa; längden på detta intervall ska diskuteras med studieordföranden och studietilldelad forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)

  • Stamcellsinfusioner (med eller utan total kroppsbestrålning [TBI]):

    • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive donatorlymfocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dagar efter infusion och inga tecken på transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)
    • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar
  • Cellulär terapi: >= 42 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellulär terapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • Strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 150 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om andra betydande hjärnmetastaser (BM) strålning
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-metaiodbensylguanidin [MIBG]): >= 42 dagar efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Patienter får inte tidigare ha exponering för pevonedistat; patienter med tidigare exponering för irinotekan eller temozolomid är berättigade

• För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan:

  • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)
  • Hemoglobin >= 8 g/dL
• Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier förutsatt att de uppfyller blodvärdena (kan få transfusioner förutsatt att de inte är kända för att vara motståndskraftiga mot transfusioner av röda blodkroppar eller blodplättar); dessa patienter kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet; minst 5 av varje kohort av 6 patienter på del A1 måste kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet för dosökningsdelen av studien; om dosbegränsande hematologisk toxicitet observeras, måste alla efterföljande inskrivna patienter kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder: 6 månader till < 1 år maximalt serumkreatinin (mg/dL): män: 0,5; hona: 0,5
  • Ålder: 1 till < 2 år maximalt serumkreatinin (mg/dL): män: 0,6; hona: 0,6
  • Ålder: 2 till < 6 år maximalt serumkreatinin (mg/dL): män: 0,8; hona: 0,8
  • Ålder: 6 till < 10 år maximalt serumkreatinin (mg/dL): män: 1; hona: 1
  • Ålder: 10 till < 13 år maximalt serumkreatinin: (mg/dL): män: 1,2; hona: 1,2
  • Ålder: 13 till < 16 år maximalt serumkreatinin: (mg/dL): män: 1,5; hona: 1,4
  • Ålder: >= 16 år maximalt serumkreatinin: (mg/dL) män: 1,7; hona: 1,4
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransaminas [ALT]) =< 135 U/L; för denna studies syfte är ULN för SGPT 45 U/L
• Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas) [AST]); =< 150 U/L; för denna studies syfte är ULN för SGOT 50 U/L
• Serumalbumin >= 2,7 g/dL
• Förkortningsfraktion på >= 27% genom ekokardiogram, eller
• Ejektionsfraktion på >= 50 % genom gated radionuklidstudie
• Ingen supraventrikulär arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc) intervall < 500 msek
• Pulsoximetri > 94 % på rumsluft om det finns klinisk indikation för bestämning (t.ex. dyspné i vila)
• Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel och välkontrollerade
• Störningar i nervsystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) till följd av tidigare behandling måste vara =< grad 2, med undantag för minskad senreflex (DTR); alla betyg av DTR är kvalificerade
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke; samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie eftersom det ännu inte finns tillgänglig information om humana foster- eller teratogena toxiciteter; Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala
• Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att utöva 1 mycket effektiv och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. eller gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
• Patienter med okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt/diastoliskt blodtryck > 99:e percentilen) är inte berättigade

• Patienter med känd hjärt- och lungsjukdom är inte berättigade; hjärt- och lungsjukdom definieras som:

  • Kardiomyopati annan än kemoterapirelaterade förändringar i hjärtfunktionen som uppfyller behörighetskraven

  • Kliniskt signifikant arytmi:

    • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent förmaksflimmer (en fib), definierad som kontinuerlig fib i >= 6 månader,
    • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening,
    • Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker), eller ablation och
    • Patienter med paroxysmal fib eller < grad (Gr) 3 a fib under en period på minst 6 månader tillåts inskrivas förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim
  • Implanterbar cardioverter-defibrillator;
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågående);
  • Pulmonell hypertoni
  • Kongestiv hjärtsvikt klass III eller IV
• Patienter med känd levercirros eller allvarligt redan existerande nedsatt leverfunktion är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning är inte berättigade
• Patienter som får kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade; om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade
• Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade
• Patienter får inte ha fått enzyminducerande antikonvulsiva medel under minst 7 dagar före inskrivning
• Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie
• Patienter som får något annat prövningsmedel än pevonedistat, inklusive men inte begränsat till androgener, suprafysiologiska doser av kortikosteroider, erytropoietin, eltrombopag eller romiplostim
• Patienter som har fått läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 inom 14 dagar före studieregistreringen är inte kvalificerade; Under studien bör samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare, BCRP-hämmare (ciklosporin, eltrombopag, gefitinib) och UGT1A1-hämmare (diklofenak, ketokonazol, probenecid, silibinin, nilotinib och atazanavir) undvikas på grund av ökad toxicitetspotential för toxicirinokan.
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga
• Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade
• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt är inte berättigade
• Patienter med känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion är inte kvalificerade; OBS: patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en oupptäckbar virusmängd för hepatit B; patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlen
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade