Pevonedistat, irinotecano e temozolomida no tratamento de pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários ou linfoma

Critério de inclusão:

• Parte A1: Os pacientes devem ter >= 12 meses e =< 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• Parte A2: Os pacientes devem ter >= 6 meses e < 12 meses de idade no momento da inscrição no estudo; os pacientes se inscreverão um nível de dose atrás do nível de dose no qual os pacientes na Parte A1 estão se inscrevendo
• Pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários, incluindo tumores do SNC e linfoma, para os quais nenhuma terapia padrão está disponível são elegíveis; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta- gonadotrofina coriônica humana (HCG)
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; NOTA: déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição; se após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores; pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia); a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado com contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias
  • Terapia celular: >= 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outras metástases cerebrais substanciais (BM) radiação
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao pevonedistat; pacientes com exposição prévia a irinotecano ou temozolomida são elegíveis

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
  • Hemoglobina >= 8 g/dL
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que cumpram as contagens de sangue (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas); esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica; pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes na Parte A1 devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo; se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: 6 meses a < 1 ano creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino: 0,5; feminino: 0,5
  • Idade: 1 a < 2 anos creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino: 0,6; feminino: 0,6
  • Idade: 2 a < 6 anos creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino: 0,8; feminino: 0,8
  • Idade: 6 a < 10 anos creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino: 1; feminino: 1
  • Idade: 10 a < 13 anos creatinina sérica máxima: (mg/dL): masculino: 1,2; feminino: 1,2
  • Idade: 13 a < 16 anos creatinina sérica máxima: (mg/dL): masculino: 1,5; feminino: 1,4
  • Idade: >= 16 anos creatinina sérica máxima: (mg/dL) masculino: 1,7; feminino: 1,4
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< limite superior do normal (LSN) para idade
• Glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransaminase [ALT]) =< 135 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase) [AST]); =< 150 U/L; para o propósito deste estudo, o LSN para SGOT é 50 U/L
• Albumina sérica >= 2,7 g/dL
• Fração de encurtamento >= 27% por ecocardiograma, ou
• Fração de ejeção de >= 50% por estudo de radionuclídeo fechado
• Sem arritmia supraventricular no eletrocardiograma (ECG)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) < 500 ms
• Oximetria de pulso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação (ex. dispnéia em repouso)
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados.
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5.0) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2, com exceção de diminuição do reflexo do tendão (DTR); qualquer grau de DTR é elegível
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas que estão na pós-menarca
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção ao mesmo tempo durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Pacientes com pressão alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica/diastólica > percentil 99) não são elegíveis

• Pacientes com doença cardiopulmonar conhecida não são elegíveis; A doença cardiopulmonar é definida como:

  • Cardiomiopatia, exceto alterações relacionadas à quimioterapia na função cardíaca que atendem aos requisitos de elegibilidade

  • Arritmia clinicamente significativa:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
    • Fibrilação atrial permanente (uma fibrilação), definida como uma fibrilação contínua por >= 6 meses,
    • Uma fibrilação persistente, definida como uma fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
    • Grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (p. marca-passo), ou ablação e
    • Pacientes com fib paroxística ou fib <grau (Gr) 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável
  • Desfibrilador cardioversor implementável;
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso);
  • Hipertensão pulmonar
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV
• Pacientes com cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente não são elegíveis
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico não são elegíveis
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis; se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos por pelo menos 7 dias antes da inscrição
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental além do pevonedistat, incluindo, entre outros, andrógenos, doses suprafisiológicas de corticosteroides, eritropoetina, eltrombopag ou romiplostim
• Os pacientes que receberam medicamentos que são fortes indutores de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo não são elegíveis; durante o estudo, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4, inibidores de BCRP (ciclosporina, eltrombopag, gefitinibe) e inibidores de UGT1A1 (diclofenaco, cetoconazol, probenecida, silibinina, nilotinibe e atazanavir) deve ser evitado devido ao potencial de aumento da toxicidade do irinotecano
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Pacientes com soropositivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis
• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B soropositivo ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita não são elegíveis; OBSERVAÇÃO: os pacientes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B; pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis