Pevonedisztát, irinotekán és temozolomid visszatérő vagy refrakter szilárd daganatos vagy limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A1 rész: A betegeknek >= 12 hónaposnak és =< 21 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában
• A2 rész: A betegeknek >= 6 hónaposnak és < 12 hónaposnak kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában; a betegek egy dózisszinttel lemaradva az A1. részben szereplő betegeknél jelentkező dózisszinttől maradnak
• A visszatérő vagy refrakter szilárd daganatos betegek, beleértve a központi idegrendszeri daganatokat és a limfómát, amelyek esetében nem áll rendelkezésre standard terápia, jogosultak; a betegeknél a rosszindulatú daganatok szövettani igazolása az eredeti diagnóziskor vagy a relapszuskor megtörtént, kivéve azokat a betegeket, akikben belső agytörzsi daganatok, látóideg-gliómák, vagy tobozmirigy-daganatban szenvednek, és emelkedett a cerebrospinális folyadék (CSF) vagy a szérum tumormarkerek szintje, beleértve az alfa-fetoproteint vagy a béta-proteint is. humán koriongonadotropin (HCG)
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• A beteg jelenlegi betegségi állapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia vagy olyan terápia, amely bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható életminőség mellett
• Karnofsky >= 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky >= 50 a =< 16 éves betegeknél; MEGJEGYZÉS: a központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek neurológiai hiányának viszonylag stabilnak kell lennie legalább 7 napig a vizsgálatba való felvétel előtt; a bénulás miatt járni nem tudó, de tolószékben ülő betegeket járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során; ha az előírt időkeret letelte után a számszerű alkalmassági feltételek teljesülnek, pl. vérkép alapján a beteg megfelelően felépültnek tekinthető

  • citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak; legalább 21 nappal a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott); ennek az intervallumnak az időtartamát a beiratkozás előtt meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral
  • Nem ismert mieloszuppresszív rákellenes szerek (pl. nem társul csökkent thrombocytaszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC] szám): >= 7 nappal a szer utolsó adagja után; ennek az intervallumnak az időtartamát a beiratkozás előtt meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral
  • Antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával összefüggő toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani.
  • Kortikoszteroidok: ha a korábbi kezeléssel kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazzák, >= 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. pegfilgrasztim) vagy 7 nap rövid hatású növekedési faktor esetén; azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert; ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után

  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül [TBI]):

    • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a donor limfocita infúziót (DLI) vagy az emlékeztető infúziót: >= 84 nappal az infúzió után, és nincs bizonyíték a graft versus host betegségre (GVHD)
    • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 42 nap
  • Sejtterápia: >= 42 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos [NK] sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat is: >= 14 nappal a helyi XRT után; >= 150 nappal a TBI, a craniospinalis XRT vagy ha a medence >= 50%-ára történő besugárzás után; >= 42 nap egyéb jelentős agyi metasztázisok (BM) sugárzása esetén
  • Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest, 131I-metaiodobenzilguanidin [MIBG]): >= 42 nappal a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia után
  • A betegek nem részesültek előzetesen pevonedisztát kezelésben; korábban irinotekánnal vagy temozolomiddal kezelt betegek jogosultak

• Olyan szolid daganatos betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő érintettség:

  • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
  • Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)
  • Hemoglobin >= 8 g/dl
• Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy megfelelnek a vérképeiknek (transzfúzióban részesülhetnek, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenállóak a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben); ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából; Az A1. részben szereplő 6 betegből álló kohorszból legalább 5-nek értékelhetőnek kell lennie hematológiai toxicitás szempontjából a vizsgálat dózisemelési részében; ha dóziskorlátozó hematológiai toxicitást figyelnek meg, minden későbbi bevont betegnél értékelhetőnek kell lenni a hematológiai toxicitás szempontjából

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor: 6 hónap és < 1 év közötti maximális szérum kreatinin (mg/dL): férfiak: 0,5; nő: 0,5
  • Életkor: 1 és < 2 év közötti maximális szérum kreatinin (mg/dL): férfi: 0,6; nő: 0,6
  • Életkor: 2 és < 6 év közötti maximális szérum kreatinin (mg/dL): férfi: 0,8; nő: 0,8
  • Életkor: 6 és < 10 év közötti maximális szérum kreatinin (mg/dL): férfi: 1; női: 1
  • Életkor: 10 és < 13 év közötti maximális szérum kreatinin: (mg/dL): férfi: 1,2; nő: 1.2
  • Életkor: 13 és < 16 év közötti maximális szérum kreatinin: (mg/dL): férfi: 1,5; nő: 1.4
  • Életkor: >= 16 év maximális szérum kreatinin: (mg/dL) férfi: 1,7; nő: 1.4
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< a normál felső határ (ULN) az életkor szerint
• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszamináz [ALT]) =< 135 U/L; ebben a vizsgálatban az SGPT ULN értéke 45 U/L
• szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) (aszpartát-aminotranszferáz) [AST]; =< 150 U/L; e tanulmány céljára az SGOT ULN értéke 50 U/L
• Szérum albumin >= 2,7 g/dl
• Echocardiogram alapján >= 27%-os rövidülő frakció, ill
• Az ejekciós frakció >= 50% kapuzott radionuklid vizsgálattal
• Nincs szupraventrikuláris aritmia az elektrokardiogramon (EKG)
• Megnyújtott frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum < 500 msec
• Pulzoximetria > 94% szobalevegőn, ha a meghatározás klinikai javallata van (pl. nehézlégzés nyugalomban)
• A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha nem enzimindukáló görcsoldó szereket szednek, és jól kontrollált állapotban vannak.
• Az idegrendszeri rendellenességek (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0 verzió), amelyek a korábbi terápiából erednek, =< 2-es fokozatúnak kell lenniük, a csökkent ínreflex (DTR) kivételével; a DTR bármely fokozata támogatható
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírnia; a hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mert még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról; posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni
• Reproduktív képességű férfiak vagy nőstények nem vehetnek részt, kivéve, ha beleegyeztek abba, hogy 1 rendkívül hatékony és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; időszakos absztinencia (pl. naptári, ovuláció, tüneti, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek
• Azok a betegek, akiknél a nem kontrollált magas vérnyomás (azaz a szisztolés/diasztolés vérnyomás > 99. percentilis) nem jogosult

• Ismert szív- és tüdőbetegségben szenvedő betegek nem jogosultak erre; A kardiopulmonális betegségeket a következőképpen határozzák meg:

  • A kemoterápiától eltérő cardiomyopathia a szívműködésben bekövetkező változások, amelyek megfelelnek a jogosultsági követelményeknek

  • Klinikailag jelentős aritmia:

    • polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetében,
    • Permanens pitvarfibrilláció (a fibrilláció), amelyet több mint 6 hónapig tartó folyamatos fibrillációként határoznak meg,
    • Perzisztens fib, amelyet úgy definiálnak, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fibret a szűrést megelőző 4 hétben,
    • 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker), vagy abláció és
    • Legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib-ban vagy < (Gr) 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
  • Beültethető kardioverter defibrillátor;
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban);
  • Pulmonális hipertónia
  • Pangásos szívelégtelenség III vagy IV osztály
• Azok a betegek, akiknek ismert májcirrózisa vagy súlyos, már meglévő májkárosodása nem jogosult
• A kontrollálatlan koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek nem jogosultak
• Azok a kortikoszteroidokat kapó betegek, akik a felvételt megelőzően legalább 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem vehetők igénybe; ha a korábbi kezeléssel összefüggő immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazzák, >= 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak
• A betegek a felvétel előtt legalább 7 napig nem kaphatnak enzimindukáló görcsoldó szereket
• Azok a betegek, akik csontvelő-transzplantáció után ciklosporint, takrolimuszt vagy más szert kapnak a graft-versus-host betegség megelőzésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Azok a betegek, akik a pevonedisztáton kívül bármilyen más vizsgálati szert kapnak, beleértve, de nem kizárólagosan az androgéneket, a kortikoszteroidok szuprafiziológiás dózisait, az eritropoetint, az eltrombopagot vagy a romiplosztimot
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül erős CYP3A4-indukáló gyógyszereket kaptak, nem vehetők igénybe; A vizsgálat során kerülni kell erős CYP3A4-gátlók, BCRP-gátlók (ciklosporin, eltrombopag, gefitinib) és UGT1A1-gátlók (diklofenak, ketokonazol, probenecid, szilibinin, nilotinib és atazanavir) egyidejű alkalmazását az irinoték fokozott toxicitása miatt.
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak
• Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitívak, nem vehetők igénybe
• Az ismerten hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek nem vehetők igénybe; MEGJEGYZÉS: az izolált pozitív hepatitis B core antitesttel rendelkező betegeknél (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkezniük; Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek is bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van
• A vizsgálati anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgáló véleménye szerint nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.