肛周克罗恩病的 MR 评估 (MAP)

背景：

炎症性肠病在英国的患病率约为 620,000 名患者。 PCD 是最常见的瘘管克罗恩病形式，20% 的患者受到影响，其中 30% 的患者会出现复发性疾病症状。 在 10 年随访结束时，复杂瘘管的持久临床缓解率仅为 37%。

迄今为止，很难可靠地测量 pCD 瘘管内的疾病活动。

当患者的 pCD 达到慢性、纤维化和不可逆阶段时，患者有时会不必要地接受长期药物治疗。 这种做法不必要地使患者面临临床风险，并使医疗保健系统承担高达 2 万英镑/患者/年的财务费用。 更常见的是，药物治疗过早停止，导致疾病迅速复发和慢性瘘管形成，对生活质量产生重大影响。 重要的是，由于缺乏可靠的疾病措施，很难优化 pCD 的治疗。 不可能可靠地将治疗药物监测与疾病活动状态相关联。 由于所有这些限制，精心设计的随机临床试验少得惊人。 为此，欧洲克罗恩病和结肠炎组织第 5 届 pCD 科学研讨会和国际炎症性肠病组织关于 pCD 分类、诊断和治疗的全球共识都强调迫切需要更灵敏和更特异的诊断方法。 pCD 中疾病活动的 MR 标记。 一旦可靠的 MR 疾病活动测量得到验证，那么这些可以用于设计适当的、廉价的、灵敏的和非侵入性的基于 MR 的临床活动评分。

已经研究了各种临床和放射学结果测量来量化 pCD 活性。 临床评估是粗略的，并且参与了操作者之间的差异，反应松散地定义为引流瘘管数量减少≥50% 并且在连续两次就诊时没有引流瘘管而缓解。 该评估从未得到验证，并且未考虑会阴深处疾病的炎症状态。 开发了会阴疾病活动指数 (PDAI) 来评估肛周疾病的严重程度和对治疗的反应。 它基于对生活质量和疾病严重程度的评估。 PDAI 评分的准确率为 87%，在 10% 的病例中错误地对患者的疾病活动进行了分类，但对药物治疗后的变化不敏感，其缓解临界值从未被正确确定。

pCD 的金标准成像方式是盆腔 MRI。 最近的一项荟萃​​分析表明 MRI 检测瘘管的敏感性为 0.87（95% CI：0.63-0.96） 但特异性较低，为 0.69（95% 置信区间 (CI)：0.51-0.82）。

具有脂肪抑制序列的 T2 加权 MR 序列是目前推荐的 MR 瘘管成像技术。 这构成了 Van Assche 1 评分的基础。 这种基于 MR 的评分被建议提供解剖瘘管描述和反映炎症活动特征的综合信息。 该评分对临床反应不敏感，治疗前和治疗后 6 周抗肿瘤坏死因子 (anti-TNF) 治疗的临床反应无显着差异，临床反应者和无反应者之间的评分也无差异. 长期研究重复了这些发现，并且还表明临床缓解和放射学缓解之间至少存在 12 个月的不一致。 T1 加权钆增强图像在治疗前后没有显着变化。 在这些基于 MR 的瘘管活动性测量与其他已知的疾病活动性标志物（如 C 反应蛋白和 PDAI）之间没有发现相关性。

大多数已发表的研究都是在 1.5T 下进行的。 诺丁汉大学、伦敦大学和曼彻斯特大学提供的 3T 扫描仪将提供更好的分辨率和灵敏度，使我们能够设计出更好的结合定量 MRI 的临床方案。 3T MR 扫描仪可在国民健康服务 (NHS) 信托中使用，但通常不用于评估 pCD。 我们的目标是开发 3T 成像的优化协议，尽管我们希望我们的结果也能够改善 1.5T 成像。 这项工作将在 pCD 疾病活动的放射学监测方面产生范式转变。

最近的工作强调了使用磁化转移 (MT) MRI 技术 7 量化炎症并将其与纤维化区分开来。 MT 产生的对比度由组织中大分子和固定化磷脂细胞膜的比例决定。 特别是当与 T2 测量相结合时，MT 可能有助于通过胶原蛋白的相对缺乏来区分和量化炎症，并区分需要治疗的发炎肛周瘘管与对治疗无反应的其他慢性纤维化和不可逆瘘管 - 更好地选择患者昂贵的医疗或手术治疗。

DCE 在后来发展为需要手术治疗或需要药物治疗升级的肛周脓肿的患者中表现出显着增强。 改变组织吸收造影剂的时间也可以提供有关组织是否仍在活跃发炎的信息。

关于管腔克罗恩病的瘘管容积和弥散加权 MRI 的早期试点数据显示，在 pCD 和管腔疾病中都与疾病活动具有良好的相关性。 在弥散加权 MRI 中，对比度的来源是在发炎、水肿的组织中发现的水分子数量增加的运动。

我们建议，新的 MR 技术将使更准确地量化 pCD 中的炎症负担成为可能。 这将允许更好的患者随访和更有效的临床决策。 需要更好的医疗管理以及更及时的治疗开始、优化和停止治疗。 此外，尽管在管腔克罗恩病中出现了关于治疗药物监测的早期数据，但由于缺乏适当的疾病活动测量，在 pCD 中缺乏类似的数据。 改进 MR 方法，通过使用定量 MRI 将炎症与纤维化组织分开，并更好地确定瘘管大小，将允许设计和验证敏感的临床评分系统。 我们将使用 3T 的改进灵敏度来开发最佳成像方法，然后使用这些结果来定制方便的临床评分。 我们将确定这个分数是否可以同时用于 3T 和 1.5T。

目的和假设：

总体假设是更新的 MRI 技术，如 MT、DWI 和 DCE 更适合测量 pCD 中的炎症和纤维化负担。该项目的目的是在生物治疗前后使用 MRI 序列测量 pCD 和管腔 CD 中的疾病活动.

材料和方法：

患者 这项多中心前瞻性队列研究将在诺丁汉（诺丁汉大学医院）、伦敦（诺斯威克公园 NHS 基金会信托基金）和曼彻斯特（索尔福德皇家 NHS 基金会信托基金）的三个地点进行。 共有 25 名患者（年龄 16-75 岁）在生物治疗开始前被 PDAI > 4 和临床医生评估认为患有 pCD。 所有符合条件的患者都将接受英夫利昔单抗或阿达木单抗或优特克单抗。 患者将静脉注射英夫利昔单抗 5 mg/kg。此后每周第 0、2、6 和 8 周，或第 0 周（160 毫克）、第 2 周（80 毫克）、40 毫克之后每两周皮下注射阿达木单抗（皮下注射），或优特克单抗 6 毫克/千克静脉注射。在第 0 周和基于体重的 s.c. 此后每 12 周一次。 如果患者将在不久的将来（12 周）接受手术，他们将被排除在研究之外。

学习规划：

招募的参与者将有不超过 3 次访问。 访问 1：这将包括筛选以确保参与者符合纳入标准并且不具备任何排除标准。 在第 0 周开始生物治疗之前，将对所有招募的人进行 1.5 和 3T 的 MRI 评估（访问 2）。第二次 MRI 扫描将在生物治疗开始后 12 周（访问 3）。 扫描 (MRI)（访问 2）和生物治疗开始之间的时间最长为 4 周

磁共振成像技术：

患者将被置于仰卧位（脚在前），以 1.5T 和 3T 进行扫描，骨盆位于躯干相控阵表面线圈的中心，除非这个位置太不舒服。MRI 扫描将在 1.5 特斯拉（ 2 Philips 和 1 GE) 和 3T (Philips) 扫描仪在诺丁汉大学 Sir Peter Mansfield 成像中心、Salford Royal NHS Foundation Trust 临床科学大楼、Northwick park NHS trust (1.5T) 和伦敦大学学院 (伦敦大学学院）。

统计分析 假设所有数据都是非参数的（由于样本量小）。 数据将呈现为中位数 +/- 四分位数范围，并相应地完成单个和多个分类和连续匹配和不匹配变量的所有比较。 临床和 MR 终点之间的相关性将通过 Spearman 检验进行。 将在 12 周时对响应者和非响应者的 MR 终点进行单变量分析。 对于所有候选参数，将计算基于 X2 概率检验的 κ 个可靠性值。 我们的目标是采用多元回归模型，以创建最合适的加权评分系统。 将对炎症评分与解剖学评分进行双重加权。 然而，这在现阶段可能是不可能的，但这项工作将提供试点数据，为下游研究提供适当的支持。 小于 0.05 的 P 值将被视为显着。 所有分析都将使用 GraphPad Prism 进行。