MR-vurdering av Perianal Crohns sykdom (MAP)

Bakgrunn:

Inflammatorisk tarmsykdom har en prevalens i Storbritannia på ~620 000 pasienter. PCD er den vanligste formen for fistulerende Crohns sykdom med 20 % av pasientene som er rammet og med 30 % av dem som opplever tilbakevendende sykdomssymptomer. Varig klinisk remisjonsrate for komplekse fistler er bare 37 % ved slutten av en 10-års oppfølging.

Til dags dato er det svært vanskelig å pålitelig måle sykdomsaktivitet i fistlene ved pCD.

Pasienter blir noen ganger unødvendig overlatt til langvarig medisinsk behandling når deres pCD har nådd et kronisk, fibrotisk og irreversibelt stadium. Denne praksisen utsetter unødvendig pasienter for klinisk risiko og helsevesen for økonomiske utgifter på opptil £20k/pasient/år. Mer vanlig stoppes medisinske behandlinger for tidlig, noe som fører til raskt tilbakefall av sykdommen og kronisk fistulisering med stor innvirkning på livskvaliteten. Viktigere er det svært vanskelig å optimalisere terapier for PCD på grunn av fraværet av pålitelige sykdomstiltak. Det er ikke mulig å pålitelig korrelere terapeutisk medikamentovervåking til sykdomsaktivitetstilstander. På grunn av alle disse begrensningene har det vært en alarmerende mangel på godt utformede randomiserte kliniske studier. For dette formål har både den 5. vitenskapelige workshopen om pCD i den europeiske organisasjonen for Crohns og kolitt og den globale konsensus om klassifisering, diagnose og behandling av pCD av den internasjonale organisasjonen for inflammatorisk tarmsykdom fremhevet det presserende behovet for mer sensitive og spesifikke MR-markører for sykdomsaktivitet i pCD. Når pålitelige MR-mål for sykdomsaktivitet har blitt validert, kan disse brukes til å designe passende, rimelige, sensitive og ikke-invasive MR-baserte kliniske aktivitetsskårer.

Ulike kliniske og radiologiske utfallsmål har blitt undersøkt for å kvantifisere pCD-aktivitet. Klinisk vurdering er grov og deltaker i interoperator-variabilitet, med respons løst definert som en reduksjon på ≥50 % i antall drenerende fistler og remisjon fravær av drenerende fistler ved to påfølgende besøk. Denne vurderingen har aldri blitt validert, og tar ingen hensyn til den inflammatoriske tilstanden til sykdommen dypt inne i perineum. En Perineal Disease Activity Index (PDAI) ble utviklet for å vurdere alvorlighetsgraden av perianal sykdom og respons på terapi. Den er basert på vurdering av livskvalitet og sykdomsgrad. PDAI-skåren er 87 % nøyaktig og klassifiserer feilaktig pasientens sykdomsaktivitet i 10 % av tilfellene, men er ufølsom for endringer etter at medisinsk behandling og dens remisjonsgrense aldri ble riktig bestemt.

Gullstandard-bildemetoden for pCD er bekken-MR. En fersk metaanalyse indikerte en følsomhet for MR for fisteldeteksjon på 0,87 (95 % KI: 0,63-0,96) men en lav spesifisitet på 0,69 (95 % konfidensintervall (KI): 0,51-0,82).

En T2-vektet MR-sekvens med fettdempende sekvenser er den nåværende anbefalte teknikken for MR-fistelavbildning. Dette danner grunnlaget for Van Assche 1-poengsummen. Denne MR-baserte poengsummen ble foreslått for å gi kombinert informasjon om anatomisk fistelbeskrivelse og funksjoner som gjenspeiler inflammatorisk aktivitet. Poengsummen er ufølsom for klinisk respons, med ingen signifikant forskjell vist i klinisk respondere på antitumor-nekrosefaktor (anti-TNF)-behandling før og 6 uker etter behandling, og det var heller ingen forskjell i poengsum mellom klinisk respondere og ikke-responderere. . Langtidsstudier replikerte disse funnene og viste også en uoverensstemmelse på minst 12 måneder mellom klinisk og radiologisk remisjon. T1-vektede gadolinium-forsterkede bilder endret seg ikke signifikant før eller etter behandling. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom disse MR-baserte målene for fistelaktivitet og andre kjente markører for sykdomsaktivitet som C-reaktivt protein og PDAI.

De fleste publiserte studier er utført ved 1,5T. 3T-skannerne som er tilgjengelige ved universitetene i Nottingham, London og Manchester vil gi bedre oppløsning og følsomhet, slik at vi kan designe bedre kliniske protokoller som inkluderer kvantitativ MR. 3T MR-skannere er tilgjengelige i National Health Service (NHS) truster, men brukes ikke rutinemessig for vurdering av pCD. Vårt mål er å utvikle en optimalisert protokoll for 3T-bildebehandling, selv om vi forventer at resultatene våre også vil kunne forbedre 1,5T-bildebehandling. Dette arbeidet vil skape et paradigmeskifte i radiologisk overvåking av sykdomsaktivitet ved pCD.

Nyere arbeid har fremhevet bruken av magnetiseringsoverføring (MT) MR-teknikker7 for å kvantifisere betennelse og skille dette fra fibrose. MT genererer kontrast som bestemmes av andelen av store makromolekyler og de immobiliserte fosfolipidcellemembranene i vev. Spesielt når det kombineres med T2-målinger, kan MT være nyttig for å differensiere og kvantifisere betennelse ved det relative fraværet av kollagen, og differensiere betente perianale fistler som trenger behandling fra andre kroniske fibrotiske og irreversible fistler som ikke vil reagere på behandling - bedre å velge pasienter for dyr medisinsk eller kirurgisk behandling.

DCE har vist markant forbedring hos pasienter som senere utvikler perianale abscesser som trenger kirurgisk behandling eller trengte medisinsk opptrapping av behandlingen. Endringer i tidspunktet for hvordan vevet tar opp kontrastmidlet kan også gi informasjon om vevet fortsatt er aktivt betent.

Tidlige pilotdata om fistelvolumetri og diffusjonsvektet MR ved luminal Crohns sykdom har vist god korrelasjon til sykdomsaktivitet både ved pCD og ved luminal sykdom. Ved diffusjonsvektet MR er kilden til kontrasten bevegelsen av det økte antallet vannmolekyler som finnes i betent, ødematøst vev.

Vi foreslår at nye MR-teknikker vil gjøre det mulig å mer nøyaktig kvantifisere betennelsesbyrden innenfor pCD. Dette vil gi bedre pasientoppfølging og mer effektiv klinisk beslutningstaking. Bedre medisinsk behandling med mer rettidig behandlingsstart, optimalisering og seponering av terapi er nødvendig. Dessuten, selv om tidlige data om terapeutisk medikamentovervåking dukker opp ved luminal Crohns sykdom, mangler lignende data i pcD på grunn av mangelen på passende mål for sykdomsaktivitet. Forbedring av MR-metodikk, ved å bruke kvantitativ MR for å skille betennelse fra fibrotisk vev, og for å bestemme fistelstørrelsen bedre, vil muliggjøre design og validering av et sensitivt klinisk skåringssystem. Vi vil bruke den forbedrede sensitiviteten til 3T for å utvikle optimale bildebehandlingsmetoder og deretter bruke disse resultatene til å skreddersy en praktisk klinisk poengsum. Vi vil avgjøre om denne poengsummen kan brukes på både 3T og 1,5T.

Mål og hypotese:

Den overordnede hypotesen er at nyere MR-teknikker som MT, DWI og DCE er bedre egnet til å måle inflammatorisk vs fibrotisk belastning ved pCD Målet med dette prosjektet er å måle sykdomsaktivitet innen pCD og luminal CD ved hjelp av MR-sekvenser før og etter biologisk terapi. .

Materialer og metoder:

Pasienter Denne multisenter prospektive kohortstudien vil bli utført på tre steder i Nottingham (Nottingham University Hospitals), London (Northwick Park NHS Foundation Trust) og Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Totalt 25 pasienter (alder 16-75 år) med pCD som antatt ved en PDAI på > 4 og en klinikervurdering, før oppstart av biologisk behandling. Alle kvalifiserte pasienter vil få infliksimab eller adalimumab eller Ustekinumab. Pasienter vil ha infliksimab 5 mg/kg i.v. ved uke 0, 2, 6 og 8 ukentlig deretter, eller Adalimumab subkutant (s.c.) ved uke 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg hver 2. uke deretter eller Ustekinumab 6 mg/kg i.v. ved uke 0 og en vektbasert s.c. hver 12. uke deretter. Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de skal opereres i nær fremtid (12 uker).

Studere design:

Rekrutterte deltakere vil ikke ha mer enn tre besøk. Besøk 1: Dette vil inkludere screening for å sikre at deltakerne oppfyller inkluderingskriteriene og ikke har noen av eksklusjonskriteriene. MR-evalueringen (besøk 2) ved 1,5 og deretter 3T vil bli utført for alle de som ble rekruttert før oppstart av biologisk terapi ved uke 0. Den andre MR-skanningsøkten vil være 12 uker etter oppstart av biologisk terapi (besøk 3). Perioden mellom skanning (MR) (besøk 2) og oppstart av biologisk terapi vil være maksimalt 4 uker

MR-bildeteknikk:

Pasienten vil bli plassert i liggende stilling (føttene først) for skanning ved både 1,5T og 3T, med bekkenet sentrert innenfor en torso phased-array overflatespole med mindre denne stillingen viser seg å være for ubehagelig. MR-skanningen vil bli utført på 1,5 Tesla ( 2 Philips og 1 GE) og 3T (Philips) skannere ved Sir Peter Mansfield Imaging Center ved University of Nottingham, Clinical Sciences Building ved Salford Royal NHS Foundation Trust , Northwick park NHS trust (1,5T) og University College London ( UCL).

Statistisk analyse Alle data vil bli antatt å være ikke-parametriske (på grunn av den lille prøvestørrelsen). Data vil bli presentert som median +/- interkvartilt område med alle sammenligninger av enkeltstående og flere kategoriske og kontinuerlige matchede og ikke-matchede variabler utført tilsvarende. Korrelasjon mellom det kliniske og MR-endepunktet vil bli utført med en Spearman-test. En univariat analyse vil bli utført av MR-endepunktene etter 12 uker for respondere og ikke-responderere. For alle kandidatparametere vil κ pålitelighetsverdier basert på X2 sannsynlighetstesting bli beregnet. Vi tar sikte på å gjennomføre en multippel regresjonsmodell for å lage det best passende vektede poengsystemet. Dobbeltvekting vil bli brukt for inflammatoriske skårer kontra anatomiske skårer. Imidlertid er dette kanskje ikke mulig på dette nåværende stadiet, men dette arbeidet vil gi pilotdataene for å drive en nedstrømsstudie på riktig måte. P-verdier på mindre enn 0,05 vil bli ansett som signifikante. Alle analyser vil bli utført med GraphPad Prism.