A perianális Crohn-betegség MR-vizsgálata (MAP)

Háttér:

A gyulladásos bélbetegség prevalenciája az Egyesült Királyságban körülbelül 620 000 beteg. A PCD a fisztusos Crohn-betegség leggyakoribb formája, a betegek 20%-a érintett, és 30%-uk ismétlődő tüneteket tapasztal. A komplex fisztulák tartós klinikai remissziós aránya csak 37% a 10 éves követés végén.

A mai napig nagyon nehéz megbízhatóan mérni a betegség aktivitását a sipolyokban a pCD-ben.

A betegeket néha szükségtelenül hagyják hosszú távú orvosi terápiában, amikor pCD-jük krónikus, fibrotikus és visszafordíthatatlan stádiumba jutott. Ez a gyakorlat szükségtelenül teszi ki a betegeket a klinikai kockázatoknak, és az egészségügyi ellátórendszereket akár ~20 000 GBP/beteg/év anyagi költségnek is ki kell fizetnie. Gyakrabban előfordul, hogy az orvosi terápiákat idő előtt leállítják, ami a betegség azonnali kiújulásához és krónikus fisztulációhoz vezet, ami jelentősen befolyásolja az életminőséget. Fontos, hogy nagyon nehéz optimalizálni a pCD terápiáit a megbízható betegségmérők hiánya miatt. Nem lehet megbízhatóan korrelálni a terápiás gyógyszer-monitoringot a betegség aktivitási állapotaival. Mindezen korlátok miatt riasztóan kevés jól megtervezett randomizált klinikai vizsgálat történt. Ennek érdekében az Európai Crohn és Colitis Szervezet 5. tudományos munkaértekezlete és a pCD osztályozásáról, diagnosztizálásáról és kezeléséről a Gyulladásos Bélbetegségek Nemzetközi Szervezete által elért globális konszenzus rávilágított arra, hogy sürgősen szükség van érzékenyebb és specifikusabb intézkedésekre. A betegség aktivitásának MR-markerei pCD-ben. A betegségaktivitás megbízható MR-mértékeinek validálása után ezek felhasználhatók megfelelő, olcsó, érzékeny és nem invazív MR-alapú klinikai aktivitási pontszámok tervezésére.

Különféle klinikai és radiológiai eredményeket vizsgáltak a pCD aktivitás számszerűsítésére. A klinikai értékelés durva, és részt vesz az operátorok közötti variabilitásban, a válasz lazán úgy definiálható, mint a drenáló sipolyok számának ≥50%-os csökkenése, és a remisszió, ha két egymást követő vizit alkalmával nincs kiürítő sipoly. Ezt az értékelést soha nem validálták, és nem veszi figyelembe a betegség gyulladásos állapotát a perineum mélyén. A perineális betegség aktivitási indexét (PDAI) a perianális betegség súlyosságának és a terápiára adott válasz értékelésére fejlesztették ki. Az életminőség és a betegség súlyosságának értékelésén alapul. A PDAI pontszám 87%-ban pontos, és az esetek 10%-ában rosszul osztályozza a betegek betegségaktivitását, de érzéketlen a változásra az orvosi terápia után, és a remissziós határértéket soha nem határozták meg megfelelően.

A pCD arany standard képalkotó módszere a kismedencei MRI. Egy közelmúltban végzett metaanalízis szerint az MRI érzékenysége a sipoly kimutatására 0,87 (95%-os CI: 0,63-0,96) de alacsony, 0,69-es specificitású (95%-os konfidencia intervallum (CI): 0,51-0,82).

A T2 súlyozott MR-szekvencia zsírelnyomó szekvenciákkal a jelenleg javasolt technika az MR-sipoly képalkotáshoz. Ez képezi a Van Assche 1 pontszám alapját. Ez az MR-alapú pontszám azt javasolta, hogy kombinált információt nyújtson az anatómiai fisztula leírásáról és a gyulladásos aktivitást tükröző jellemzőkről. A pontszám érzéketlen a klinikai válaszra, és nem mutattak ki szignifikáns különbséget a tumor nekrózis faktor (anti-TNF) terápiára klinikailag reagálók között a kezelés előtt és 6 héttel a kezelés után, és nem volt különbség a klinikai válaszadók és a nem reagálók között sem. . A hosszabb távú vizsgálatok megismételték ezeket az eredményeket, és legalább 12 hónapos eltérést mutattak a klinikai és radiológiai remisszió között. A T1 súlyozott gadolíniummal javított képek nem változtak jelentősen a kezelés előtt vagy után. Nem találtak összefüggést a fistula aktivitásának ezen MR-alapú mérései és a betegségaktivitás egyéb ismert markerei, mint például a C-reaktív fehérje és a PDAI között.

A publikált tanulmányok többségét 1,5T-n végezték. A nottinghami, londoni és manchesteri egyetemeken elérhető 3T szkennerek jobb felbontást és érzékenységet biztosítanak, lehetővé téve számunkra, hogy jobb klinikai protokollokat tervezzünk kvantitatív MRI-vel. A 3T MR-szkennerek az Országos Egészségügyi Szolgálat (NHS) trösztökben elérhetők, de nem használják rutinszerűen a pCD értékelésére. Célunk egy optimalizált protokoll kifejlesztése a 3T képalkotáshoz, bár arra számítunk, hogy eredményeink az 1,5T képalkotást is javítani fogják. Ez a munka paradigmaváltást hoz létre a betegség aktivitásának radiológiai monitorozásában pCD-ben.

A közelmúltban végzett munkák rávilágítottak a mágneses transzfer (MT) MRI technikák7 alkalmazására a gyulladás számszerűsítésére és a fibrózistól való megkülönböztetésére. Az MT kontrasztot generál, amelyet a nagy makromolekulák frakciója és a szövetekben lévő immobilizált foszfolipid sejtmembránok határoznak meg. Különösen a T2 mérésekkel kombinálva a MT segíthet a gyulladás megkülönböztetésében és számszerűsítésében a kollagén relatív hiánya alapján, valamint a kezelésre szoruló gyulladt perianális sipolyok megkülönböztetésében más krónikus fibrotikus és irreverzibilis fisztuláktól, amelyek nem reagálnának a kezelésre – a betegek jobb kiválasztása drága orvosi vagy sebészeti kezelés.

A DCE jelentős javulást mutatott azoknál a betegeknél, akiknél később sebészeti kezelésre vagy a terápia orvosi fokozására szoruló perianális tályogok alakultak ki. A szövet kontrasztanyag felvételének időzítésében bekövetkezett változások arról is információt szolgáltathatnak, hogy a szövet még mindig aktívan gyulladt-e.

A luminalis Crohn-betegségben a fisztula volumetriájára és a diffúziós súlyozott MRI-re vonatkozó korai kísérleti adatok jó korrelációt mutattak a betegség aktivitásával mind pCD-ben, mind luminalis betegségben. A diffúziós súlyozott MRI-nél a kontraszt forrása a gyulladt, ödémás szövetekben található megnövekedett számú vízmolekulák mozgása.

Azt javasoljuk, hogy az új MR-technikák lehetővé teszik a pCD-n belüli gyulladásos terhelés pontosabb számszerűsítését. Ez lehetővé teszi a betegek jobb nyomon követését és hatékonyabb klinikai döntéshozatalt. Jobb orvosi kezelésre van szükség a terápia időben történő megkezdésével, optimalizálásával és abbahagyásával. Ezen túlmenően, bár korai adatok jelennek meg a terápiás gyógyszer-monitoringról a luminális Crohn-betegségben, a pCD esetében hiányoznak hasonló adatok a betegség aktivitásának megfelelő mérései hiányában. Az MR-módszertan tökéletesítése a gyulladás és a fibrotikus szövetek elkülönítésére és a fisztula méretének jobb meghatározására irányuló kvantitatív MRI alkalmazásával lehetővé teszi egy érzékeny klinikai pontozási rendszer tervezését és validálását. A 3T javított érzékenységét fogjuk használni az optimális képalkotó megközelítések kidolgozásához, majd ezeket az eredményeket a kényelmes klinikai pontszám testreszabásához. Meg fogjuk határozni, hogy ez a pontszám használható-e 3T és 1,5T esetén is.

Célok és hipotézisek:

Az általános hipotézis az, hogy az újabb MRI-technikák, mint például az MT, a DWI és a DCE jobban megfelelnek a gyulladásos és fibrotikus terhelés mérésére pCD-ben. A projekt célja a betegség aktivitásának mérése a pCD-n és a luminális CD-n belül MRI-szekvenciák segítségével a biológiai terápia előtt és után. .

Anyagok és metódusok:

Betegek Ezt a többközpontú prospektív kohorszvizsgálatot három helyszínen, Nottinghamben (Nottingham University Hospitals), Londonban (Northwick Park NHS Foundation Trust) és Manchesterben (Salford Royal NHS Foundation Trust) végzik. Összesen 25 beteg (16-75 év közötti) pCD-vel, a PDAI > 4 és a klinikai értékelés alapján a biológiai terápia megkezdése előtt. Minden jogosult beteg infliximabot vagy adalimumabot vagy ustekinumabot kap. A betegek 5 mg/ttkg infliximabot kapnak i.v. ezt követően a 0., 2., 6. és 8. héten hetente, vagy Adalimumab szubkután (s.c.) a 0. héten (160 mg), 2. (80 mg), 40 mg ezt követően kéthetente vagy Ustekinumab 6 mg/kg i.v. a 0. héten és egy súly alapú sz.c. ezt követően 12 hetente. A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha a közeljövőben (12 hét) műtétre esnek.

Dizájnt tanulni:

A felvett résztvevőknek legfeljebb három látogatásuk lesz. 1. látogatás: Ez magában foglalja a szűrést annak biztosítására, hogy a résztvevők megfelelnek a felvételi kritériumoknak, és nem rendelkeznek a kizárási kritériumok egyikével sem. Az MRI-értékelést (2. vizit) 1,5-kor, majd 3T-kor elvégzik mindazok számára, akiket a 0. héten a biológiai terápia megkezdése előtt vettek fel. A második MRI-vizsgálat a biológiai terápia megkezdése után 12 héttel lesz (3. látogatás). A szkennelés (MRI) (2. vizit) és a biológiai terápia kezdete közötti időszak legfeljebb 4 hét lehet.

MR képalkotási technika:

A pácienst hanyatt fekvő helyzetbe kell helyezni (láb előre), hogy 1,5 és 3 t nyomással szkenneljen, és a medence egy törzsfázisú felületi tekercs közepén helyezkedjen el, kivéve, ha ez a helyzet túl kényelmetlennek bizonyul. Az MRI-vizsgálatot 1,5 Tesla ( 2 Philips és 1 GE) és 3T (Philips) szkenner a Nottinghami Egyetem Sir Peter Mansfield Képalkotó Központjában, a Salford Royal NHS Foundation Trust Clinical Sciences épületében, a Northwick park NHS Trust (1,5T) és a University College Londonban ( UCL).

Statisztikai elemzés Minden adatot nem paraméteresnek kell tekinteni (a minta kis mérete miatt). Az adatok medián +/- interkvartilis tartományban jelennek meg, az egyes és többszörös kategorikus és folytonos illesztett és nem illesztett változók összehasonlítása ennek megfelelően történik. A klinikai és az MR végpontok közötti korrelációt Spearman teszttel kell elvégezni. Egyváltozós elemzést végeznek az MR-végpontokról a 12. héten a reagálók és a nem reagálók esetében. Minden jelölt paraméter esetében a κ megbízhatósági értékeket az X2 valószínűségi teszt alapján számítják ki. Célunk egy többszörös regressziós modell alkalmazása a legjobban illeszkedő súlyozott pontozási rendszer létrehozása érdekében. A gyulladásos pontszámok és az anatómiai pontszámok kettős súlyozását alkalmazzák. Lehetséges azonban, hogy ez a jelenlegi szakaszban nem lehetséges, de ez a munka biztosítja a kísérleti adatokat egy későbbi tanulmány megfelelő működtetéséhez. A 0,05-nél kisebb P értékek szignifikánsnak minősülnek. Az összes elemzést a GraphPad Prism segítségével végezzük.