MR-vurdering af Perianal Crohns sygdom (MAP)

Baggrund:

Inflammatorisk tarmsygdom har den britiske prævalens på ~620.000 patienter. PCD er den hyppigste form for fistulerende Crohns sygdom med 20 % af patienterne ramt, og 30 % af dem oplever tilbagevendende sygdomssymptomer. Varig klinisk remissionsrate for komplekse fistler er kun 37 % ved slutningen af ​​en 10-årig opfølgning.

Til denne dato er det meget vanskeligt pålideligt at måle sygdomsaktivitet i fistlerne i pCD.

Patienter bliver nogle gange unødvendigt overladt til langvarig medicinsk behandling, når deres pCD har nået et kronisk, fibrotisk og irreversibelt stadium. Denne praksis udsætter unødvendigt patienter for kliniske risici og sundhedssystemer for økonomiske omkostninger på op til ~20k £/patient/år. Mere almindeligt er det, at medicinske behandlinger stoppes for tidligt, hvilket fører til hurtig tilbagevenden af ​​sygdommen og kronisk fistulisering med stor indflydelse på livskvaliteten. Vigtigere er det, at det er meget vanskeligt at optimere behandlinger for pcD på grund af fraværet af pålidelige sygdomstiltag. Det er ikke muligt pålideligt at korrelere terapeutisk lægemiddelovervågning til sygdomsaktivitetstilstande. På grund af alle disse begrænsninger har der været en alarmerende mangel på veldesignede randomiserede kliniske forsøg. Med henblik herpå har både den 5. videnskabelige workshop om pCD i den europæiske Crohns og Colitis Organisation og den globale konsensus om klassificering, diagnose og behandling af pCD af den internationale organisation for inflammatorisk tarmsygdom fremhævet det presserende behov for mere følsomme og specifikke MR-markører for sygdomsaktivitet i pCD. Når først pålidelige MR-mål for sygdomsaktivitet er blevet valideret, kan disse bruges til at designe passende, billige, følsomme og ikke-invasive MR-baserede kliniske aktivitetsscores.

Forskellige kliniske og radiologiske udfaldsmål er blevet undersøgt for at kvantificere pCD-aktivitet. Klinisk vurdering er grov og deltager i inter-operator-variabilitet, med respons løst defineret som en reduktion på ≥50 % i antallet af drænende fistler og remission fraværet af drænende fistler ved to på hinanden følgende besøg. Denne vurdering er aldrig blevet valideret og tager ikke hensyn til sygdommens betændelsestilstand dybt inde i perineum. Et Perineal Disease Activity Index (PDAI) blev udviklet til at vurdere sværhedsgraden af ​​perianal sygdom og respons på terapi. Den er baseret på vurdering af livskvalitet og sygdommens sværhedsgrad. PDAI-scoren er 87 % nøjagtig og klassificerer forkert patienters sygdomsaktivitet i 10 % af tilfældene, men er ufølsom over for ændringer, efter at medicinsk terapi og dens remissionsgrænse aldrig er blevet korrekt bestemt.

Guldstandard billeddannelsesmodalitet for pCD er bækken MR. En nylig meta-analyse indikerede en følsomhed af MR for fisteldetektion på 0,87 (95 % CI: 0,63-0,96) men en lav specificitet på 0,69 (95 % konfidensinterval (CI): 0,51-0,82).

En T2-vægtet MR-sekvens med fedtsuppressionssekvenser er den nuværende anbefalede teknik til MR-fistelbilleddannelse. Dette danner grundlaget for Van Assche 1-resultatet. Denne MR-baserede score blev foreslået for at give kombineret information om anatomisk fistelbeskrivelse og funktioner, der afspejler inflammatorisk aktivitet. Scoren er ufølsom over for klinisk respons, med ingen signifikant forskel vist i klinisk respondere på anti-tumor nekrose faktor (anti-TNF) behandling før og 6 uger efter behandling, og der var heller ikke forskel i score mellem klinisk respondere og non-responders. . Længerevarende undersøgelser gentog disse resultater og viste også en uoverensstemmelse på mindst 12 måneder mellem klinisk og radiologisk remission. T1-vægtede gadolinium-forstærkede billeder ændrede sig ikke signifikant før eller efter behandling. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem disse MR-baserede målinger af fistelaktivitet og andre kendte markører for sygdomsaktivitet såsom C-reaktivt protein og PDAI.

Størstedelen af ​​publicerede undersøgelser er blevet udført ved 1,5T. De 3T-scannere, der er tilgængelige på universiteterne i Nottingham, London og Manchester, vil give bedre opløsning og følsomhed, hvilket giver os mulighed for at designe bedre kliniske protokoller, der inkorporerer kvantitativ MR. 3T MR-scannere er tilgængelige i National Health Service (NHS) trusts, men bruges ikke rutinemæssigt til vurdering af pCD. Vores mål er at udvikle en optimeret protokol til 3T-billeddannelse, selvom vi forventer, at vores resultater også vil være i stand til at forbedre 1,5T-billeddannelse. Dette arbejde vil skabe et paradigmeskifte i den radiologiske overvågning af sygdomsaktivitet i pCD.

Nyligt arbejde har fremhævet brugen af ​​magnetiseringsoverførsel (MT) MRI-teknikker7 til at kvantificere inflammation og differentiere denne fra fibrose. MT genererer kontrast, der bestemmes af fraktionen af ​​store makromolekyler og de immobiliserede fosfolipidcellemembraner i væv. Især når det kombineres med T2-målinger, kan MT være nyttigt til at differentiere og kvantificere inflammation ved det relative fravær af kollagen og differentiere betændte perianale fistler, der har behov for behandling fra andre kroniske fibrotiske og irreversible fistler, der ikke ville reagere på behandling - bedre udvælgelse af patienter for dyr medicinsk eller kirurgisk behandling.

DCE har vist markant forbedring hos patienter, som senere udvikler perianale bylder, der har behov for kirurgisk behandling eller har behov for medicinsk optrapning af behandlingen. Ændringer i tidspunktet for, hvordan vævet optager kontrastmidlet, kan også give oplysninger om, hvorvidt vævet stadig er aktivt betændt.

Tidlige pilotdata om fistelvolumetri og diffusionsvægtet MR i luminal Crohns sygdom har vist god korrelation til sygdomsaktivitet både ved pCD og ved luminal sygdom. Ved diffusionsvægtet MR er kilden til kontrasten bevægelsen af ​​det øgede antal vandmolekyler, der findes i betændt, ødematøst væv.

Vi foreslår, at nye MR-teknikker vil gøre det muligt mere præcist at kvantificere den inflammatoriske byrde inden for pCD. Dette vil give mulighed for bedre patientopfølgning og mere effektiv klinisk beslutningstagning. Bedre medicinsk styring med mere rettidig terapistart, optimering og ophør af terapi er nødvendig. Desuden, selvom tidlige data om terapeutisk lægemiddelovervågning dukker op i luminal Crohns sygdom, mangler lignende data i pcD på grund af manglen på passende mål for sygdomsaktivitet. Forbedring af MR-metodologi ved at anvende kvantitativ MR til at adskille inflammation fra fibrotisk væv og for bedre at bestemme fistelstørrelsen vil give mulighed for design og validering af et følsomt klinisk scoringssystem. Vi vil bruge den forbedrede følsomhed af 3T til at udvikle optimale billedbehandlingsmetoder og derefter bruge disse resultater til at skræddersy en praktisk klinisk score. Vi vil afgøre, om denne score kan bruges ved både 3T og 1,5T.

Mål og hypotese:

Den overordnede hypotese er, at nyere MR-teknikker som MT, DWI og DCE er bedre egnede til at måle den inflammatoriske vs fibrotiske byrde i pCD. Formålet med dette projekt er at måle sygdomsaktivitet inden for pCD og luminal CD ved hjælp af MRI-sekvenser før og efter biologisk terapi. .

Materialer og metoder:

Patienter Dette multicenter prospektive kohortestudie vil blive udført på tre steder i Nottingham (Nottingham University Hospitals), London (Northwick Park NHS Foundation Trust) og Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). I alt 25 patienter (i alderen 16-75 år) med pCD som vurderet ved en PDAI på > 4 og en klinikervurdering forud for påbegyndelse af biologisk behandling. Alle kvalificerede patienter vil modtage infliximab eller adalimumab eller Ustekinumab. Patienterne vil have infliximab 5 mg/kg i.v. i uge 0, 2, 6 og 8 ugentligt derefter, eller Adalimumab subkutant (s.c.) i uge 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg hver 2. uge derefter eller Ustekinumab 6 mg/kg i.v. i uge 0 og en vægtbaseret s.c. hver 12. uge derefter. Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de skal opereres i den nærmeste fremtid (12 uger).

Studere design:

De rekrutterede deltagere vil ikke have mere end tre besøg. Besøg 1: Dette vil omfatte screening for at sikre, at deltagerne opfylder inklusionskriterierne og ikke har nogen af ​​eksklusionskriterierne. MR-evalueringen (besøg 2) ved 1,5 og derefter 3T vil blive udført for alle dem, der rekrutteres, før biologisk behandling påbegyndes i uge 0. Den anden MR-scanningssession vil være 12 uger efter, at biologiske terapier startede (besøg 3). Perioden mellem scanning (MRI) (besøg 2) og begyndelse af biologisk terapi vil maksimalt være 4 uger

MR billedbehandlingsteknik:

Patienten vil blive placeret i rygliggende stilling (fødderne først) til scanning ved både 1,5T og 3T, med bækkenet centreret i en torso phased-array overfladespole, medmindre denne stilling viser sig at være for ubehagelig. MR-scanningen vil blive udført på 1,5 Tesla ( 2 Philips og 1 GE) og 3T (Philips) scannere ved Sir Peter Mansfield Imaging Center ved University of Nottingham, Clinical Sciences Building ved Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1.5T) og University College London ( UCL).

Statistisk analyse Alle data antages at være ikke-parametriske (på grund af den lille stikprøvestørrelse). Data vil blive præsenteret som median +/- interkvartilområde med alle sammenligninger af enkelte og flere kategoriske og kontinuerlige matchede og ikke-matchede variabler udført i overensstemmelse hermed. Korrelation mellem de kliniske og MR-endepunkter vil blive udført med en Spearman-test. En univariat analyse vil blive udført af MR-endepunkterne efter 12 uger for respondere og ikke-respondere. For alle kandidatparametre vil κ-pålidelighedsværdier baseret på X2-sandsynlighedstest blive beregnet. Vi sigter mod at gennemføre en multipel regressionsmodel for at skabe det bedst egnede vægtede scoringssystem. Dobbeltvægtning vil blive anvendt for inflammatoriske scores versus anatomiske scores. Dette er dog muligvis ikke muligt på nuværende tidspunkt, men dette arbejde vil give pilotdataene til korrekt at drive en downstream-undersøgelse. P-værdier på mindre end 0,05 vil blive anset for signifikante. Alle analyser vil blive udført med GraphPad Prism.