Valutazione RM della malattia di Crohn perianale (MAP)

Sfondo:

La malattia infiammatoria intestinale ha la prevalenza nel Regno Unito di circa 620.000 pazienti. La PCD è la forma più comune di malattia di Crohn fistolizzante con il 20% dei pazienti affetti e con il 30% di essi che presenta sintomi ricorrenti della malattia. Il tasso di remissione clinica durevole per le fistole complesse è solo del 37% alla fine di un follow-up di 10 anni.

Ad oggi, è molto difficile misurare in modo affidabile l'attività della malattia all'interno delle fistole nella pCD.

I pazienti a volte vengono lasciati inutilmente in terapia medica a lungo termine quando la loro pCD ha raggiunto uno stadio cronico, fibrotico e irreversibile. Questa pratica espone inutilmente i pazienti a rischi clinici e i sistemi sanitari a spese finanziarie fino a circa £ 20.000/paziente/anno. Più comunemente, le terapie mediche vengono interrotte prematuramente, portando a una rapida recidiva della malattia e alla fistolizzazione cronica con un impatto importante sulla qualità della vita. È importante sottolineare che è molto difficile ottimizzare le terapie per la pCD a causa dell'assenza di misure di malattia affidabili. Non è possibile correlare in modo affidabile il monitoraggio terapeutico dei farmaci agli stati di attività della malattia. A causa di tutte queste limitazioni c'è stata un'allarmante scarsità di studi clinici randomizzati ben progettati. A tal fine, sia il 5° seminario scientifico sulla pCD dell'European Crohn's and Colitis Organization sia il consenso globale sulla classificazione, diagnosi e trattamento della pCD da parte dell'International Organization of Inflammatory Bowel disease, hanno evidenziato l'urgente necessità di strumenti più sensibili e specifici Marcatori MR dell'attività della malattia nella pCD. Una volta convalidate misure MR affidabili dell'attività della malattia, queste possono essere utilizzate per progettare punteggi di attività clinica basati sulla RM appropriati, economici, sensibili e non invasivi.

Sono state studiate varie misure di esito clinico e radiologico per quantificare l'attività del pCD. La valutazione clinica è grezza e partecipa alla variabilità interoperatoria, con risposta genericamente definita come una riduzione ≥50% del numero di fistole drenanti e remissione dell'assenza di fistole drenanti in due visite consecutive. Questa valutazione non è mai stata convalidata e non tiene conto dello stato infiammatorio della malattia in profondità all'interno del perineo. È stato sviluppato un indice di attività della malattia perineale (PDAI) per valutare la gravità della malattia perianale e la risposta alla terapia. Si basa sulla valutazione della qualità della vita e della gravità della malattia. Il punteggio PDAI è accurato all'87% e classifica erroneamente l'attività della malattia dei pazienti nel 10% dei casi, ma è insensibile ai cambiamenti dopo la terapia medica e il suo limite di remissione non è mai stato determinato correttamente.

La modalità di imaging gold standard per pCD è la risonanza magnetica pelvica. Una recente meta-analisi ha indicato una sensibilità della risonanza magnetica per il rilevamento della fistola di 0,87 (IC 95%: 0,63-0,96) ma una bassa specificità di 0,69 (intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,51-0,82).

Una sequenza RM pesata in T2 con sequenze di soppressione del grasso è la tecnica attualmente consigliata per l'imaging della fistola RM. Questo costituisce la base del punteggio Van Assche 1. Questo punteggio basato sulla RM è stato suggerito per fornire informazioni combinate sulla descrizione anatomica della fistola e sulle caratteristiche che riflettono l'attività infiammatoria. Il punteggio è insensibile alla risposta clinica, senza alcuna differenza significativa mostrata nei pazienti che hanno risposto clinicamente alla terapia con fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF) prima e 6 settimane dopo il trattamento, né vi è stata una differenza nel punteggio tra i pazienti che hanno risposto clinicamente e i non-responder . Studi a più lungo termine hanno replicato questi risultati e hanno anche mostrato una discordanza di almeno 12 mesi tra remissione clinica e radiologica. Le immagini potenziate con gadolinio pesate in T1 non sono cambiate in modo significativo prima o dopo il trattamento . Non è stata trovata alcuna correlazione tra queste misure basate sulla RM dell'attività della fistola e altri marcatori noti dell'attività della malattia come la proteina C-reattiva e il PDAI.

La maggior parte degli studi pubblicati è stata effettuata a 1,5 T. Gli scanner 3T disponibili presso le Università di Nottingham, Londra e Manchester forniranno una risoluzione e una sensibilità migliori, consentendoci di progettare protocolli clinici migliori che incorporino la risonanza magnetica quantitativa. Gli scanner RM 3T sono disponibili nei trust del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) ma non vengono utilizzati di routine per la valutazione della pCD. Il nostro obiettivo è sviluppare un protocollo ottimizzato per l'imaging 3T, anche se prevediamo che i nostri risultati saranno anche in grado di migliorare l'imaging 1.5T. Questo lavoro creerà un cambio di paradigma nel monitoraggio radiologico dell'attività della malattia nella pCD.

Lavori recenti hanno evidenziato l'uso delle tecniche MRI di trasferimento di magnetizzazione (MT)7 per quantificare l'infiammazione e differenziarla dalla fibrosi. MT genera contrasto che è determinato dalla frazione di grandi macromolecole e dalle membrane cellulari fosfolipidiche immobilizzate nei tessuti. In particolare se combinato con le misurazioni di T2, MT può essere utile per differenziare e quantificare l'infiammazione per la relativa assenza di collagene e per differenziare le fistole perianali infiammate che necessitano di trattamento da altre fistole fibrotiche croniche e irreversibili che non risponderebbero al trattamento - selezionare meglio i pazienti per costose cure mediche o chirurgiche.

La DCE ha mostrato un marcato miglioramento nei pazienti che in seguito sviluppano ascessi perianali che necessitano di trattamento chirurgico o necessitano di un'escalation medica della terapia. Le modifiche alla tempistica di come il tessuto assorbe l'agente di contrasto possono anche fornire informazioni sul fatto che il tessuto sia ancora attivamente infiammato.

I primi dati pilota sulla volumetria della fistola e la risonanza magnetica pesata in diffusione nella malattia di Crohn luminale hanno mostrato una buona correlazione con l'attività della malattia sia nella pCD che nella malattia luminale. Nella risonanza magnetica pesata in diffusione, la fonte del contrasto è il movimento dell'aumento del numero di molecole d'acqua che si trovano nei tessuti infiammati ed edematosi.

Suggeriamo che le nuove tecniche MR consentiranno di quantificare più accuratamente il carico infiammatorio all'interno del pCD. Ciò consentirà un migliore follow-up del paziente e un processo decisionale clinico più efficace. È necessaria una migliore gestione medica con inizio, ottimizzazione e cessazione della terapia più tempestivi. Inoltre, sebbene i primi dati sul monitoraggio terapeutico dei farmaci stiano emergendo nella malattia di Crohn luminale, dati simili mancano nella pCD a causa della mancanza di misure appropriate dell'attività della malattia. Il miglioramento della metodologia RM, impiegando la risonanza magnetica quantitativa per separare l'infiammazione dai tessuti fibrotici e per determinare meglio le dimensioni della fistola, consentirà la progettazione e la convalida di un sistema di punteggio clinico sensibile. Utilizzeremo la sensibilità migliorata di 3T per sviluppare approcci di imaging ottimali e quindi utilizzare questi risultati per personalizzare un punteggio clinico conveniente. Stabiliremo se questo punteggio può essere utilizzato sia a 3T che a 1,5T.

Obiettivi e ipotesi:

L'ipotesi generale è che le nuove tecniche di risonanza magnetica come MT, DWI e DCE siano più adatte a misurare il carico infiammatorio rispetto a quello fibrotico nella pCD Lo scopo di questo progetto è misurare l'attività della malattia all'interno della pCD e della CD luminale utilizzando sequenze di risonanza magnetica prima e dopo la terapia biologica .

Materiali e metodi:

Pazienti Questo studio prospettico multicentrico di coorte sarà condotto in tre siti a Nottingham (Nottingham University Hospitals), Londra (Northwick Park NHS Foundation Trust) e Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Un totale di 25 pazienti (età 16-75 anni) con pCD come ritenuto da un PDAI > 4 e una valutazione clinica, prima dell'inizio della terapia biologica. Tutti i pazienti idonei riceveranno infliximab o adalimumab o ustekinumab. I pazienti riceveranno infliximab 5 mg/kg i.v. alle settimane 0, 2, 6 e 8 settimanali successive, o adalimumab per via sottocutanea (s.c.) alla settimana 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg ogni 2 settimane successive o ustekinumab 6 mg/kg i.v. alla settimana 0 e un s.c. successivamente ogni 12 settimane. I pazienti saranno esclusi dallo studio se devono sottoporsi a intervento chirurgico nel prossimo futuro (12 settimane).

Disegno dello studio:

I partecipanti reclutati non avranno più di tre visite. Visita 1: includerà lo screening per garantire che i partecipanti soddisfino i criteri di inclusione e non possiedano nessuno dei criteri di esclusione. La valutazione MRI (visita 2) a 1.5 e poi 3T verrà eseguita per tutti coloro reclutati prima di iniziare la terapia biologica alla settimana 0. La seconda sessione di scansione MRI sarà 12 settimane dopo l'inizio delle terapie biologiche (visita 3). Il periodo tra la scansione (MRI) (visita 2) e l'inizio della terapia biologica sarà di un massimo di 4 settimane

Tecnica di imaging RM:

Il paziente verrà posto in posizione supina (i piedi prima) per la scansione sia a 1,5 T che a 3 T, con il bacino centrato all'interno di una bobina di superficie phased-array del busto a meno che questa posizione non si dimostri troppo scomoda. La scansione MRI verrà eseguita su 1,5 Tesla ( 2 Philips e 1 GE) e 3T (Philips) presso il Sir Peter Mansfield Imaging Centre dell'Università di Nottingham, il Clinical Sciences Building presso il Salford Royal NHS Foundation Trust, il Northwick park NHS trust (1.5T) e l'University College London ( UCL).

Analisi statistica Si assumerà che tutti i dati siano non parametrici (a causa della piccola dimensione del campione). I dati saranno presentati come mediana +/- intervallo interquartile con tutti i confronti di variabili singole e multiple categoriche e continue abbinate e non abbinate fatte di conseguenza. La correlazione tra gli endpoint clinici e MR sarà effettuata con un test di Spearman. Verrà condotta un'analisi univariata degli endpoint MR a 12 settimane per i responder e i non-responder. Per tutti i parametri candidati, saranno calcolati i valori di affidabilità κ basati sul test di probabilità X2. Miriamo a intraprendere un modello di regressione multipla al fine di creare il sistema di punteggio ponderato più adatto. Verrà applicata una doppia ponderazione per i punteggi infiammatori rispetto ai punteggi anatomici. Tuttavia, questo potrebbe non essere possibile in questa fase attuale, ma questo lavoro fornirà i dati pilota per alimentare correttamente uno studio a valle. I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati significativi. Tutte le analisi saranno effettuate con GraphPad Prism.