Evaluación por RM de la enfermedad de Crohn perianal (MAP)

Fondo:

La enfermedad inflamatoria intestinal tiene una prevalencia en el Reino Unido de ~620 000 pacientes. PCD es la forma más común de la enfermedad de Crohn fistulizante con el 20% de los pacientes afectados y con el 30% de ellos experimentando síntomas recurrentes de la enfermedad. La tasa de remisión clínica duradera para las fístulas complejas es solo del 37 % al final de un seguimiento de 10 años.

Hasta la fecha, es muy difícil medir de manera confiable la actividad de la enfermedad dentro de las fístulas en la PCD.

A veces se deja innecesariamente a los pacientes en terapia médica a largo plazo cuando su PCD ha alcanzado una etapa crónica, fibrótica e irreversible. Esta práctica expone innecesariamente a los pacientes a riesgos clínicos y a los sistemas de atención de la salud a gastos financieros de hasta ~£20k/paciente/año. Más comúnmente, las terapias médicas se interrumpen prematuramente, lo que lleva a una pronta recurrencia de la enfermedad y fistulización crónica con un impacto importante en la calidad de vida. Es importante destacar que es muy difícil optimizar las terapias para la CDp debido a la ausencia de medidas fiables de la enfermedad. No es posible correlacionar de forma fiable la monitorización de fármacos terapéuticos con los estados de actividad de la enfermedad. Debido a todas estas limitaciones, ha habido una escasez alarmante de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados. En este sentido, tanto el 5th Scientific Workshop on PCD de la European Crohn's and Colitis Organisation como el consenso mundial sobre la clasificación, diagnóstico y tratamiento de la PCD de la Organización Internacional de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, han puesto de relieve la urgente necesidad de estudios más sensibles y específicos MR-marcadores de actividad de la enfermedad en pCD. Una vez que se han validado medidas fiables de RM de la actividad de la enfermedad, se pueden utilizar para diseñar puntuaciones de actividad clínica basadas en RM adecuadas, económicas, sensibles y no invasivas.

Se han investigado varias medidas de resultados clínicos y radiológicos para cuantificar la actividad de pCD. La evaluación clínica es cruda y varía entre participantes y operadores, con una respuesta vagamente definida como una reducción de ≥50 % en el número de fístulas de drenaje y remisión, la ausencia de fístulas de drenaje en dos visitas consecutivas. Esta evaluación nunca ha sido validada y no tiene en cuenta el estado inflamatorio de la enfermedad en lo profundo del perineo. Se desarrolló un índice de actividad de la enfermedad perineal (PDAI) para evaluar la gravedad de la enfermedad perianal y la respuesta a la terapia. Se basa en la evaluación de la calidad de vida y la gravedad de la enfermedad. El puntaje PDAI tiene una precisión del 87 % y clasifica incorrectamente la actividad de la enfermedad de los pacientes en el 10 % de los casos, pero es insensible al cambio después de la terapia médica y su límite de remisión nunca se determinó correctamente.

La modalidad de imagen estándar de oro para pCD es la resonancia magnética pélvica. Un metanálisis reciente indicó una sensibilidad de la resonancia magnética para la detección de fístulas de 0,87 (IC del 95 %: 0,63-0,96) pero una especificidad baja de 0,69 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,51-0,82).

Una secuencia de RM ponderada en T2 con secuencias de supresión de grasa es la técnica actualmente recomendada para la obtención de imágenes de fístulas por RM. Esto forma la base de la puntuación Van Assche 1. Se sugirió esta puntuación basada en RM para proporcionar información combinada de la descripción anatómica de la fístula y las características que reflejan la actividad inflamatoria. La puntuación es insensible a la respuesta clínica, sin mostrar una diferencia significativa en los respondedores clínicos a la terapia con factor de necrosis antitumoral (anti-TNF) antes y 6 semanas después del tratamiento, ni hubo una diferencia en la puntuación entre los respondedores clínicos y los no respondedores. . Los estudios a más largo plazo replicaron estos hallazgos y también mostraron una discordancia de al menos 12 meses entre la remisión clínica y radiológica. Las imágenes potenciadas en T1 potenciadas con gadolinio no cambiaron significativamente antes o después del tratamiento. No se encontró correlación entre estas medidas de actividad de la fístula basadas en RM y otros marcadores conocidos de actividad de la enfermedad, como la proteína C reactiva y el PDAI.

La mayoría de los estudios publicados se han realizado a 1,5T. Los escáneres 3T disponibles en las Universidades de Nottingham, Londres y Manchester brindarán una mejor resolución y sensibilidad, lo que nos permitirá diseñar mejores protocolos clínicos que incorporen resonancias magnéticas cuantitativas. Los escáneres 3T MR están disponibles en los fideicomisos del Servicio Nacional de Salud (NHS), pero no se usan de forma rutinaria para la evaluación de pCD. Nuestro objetivo es desarrollar un protocolo optimizado para imágenes de 3T, aunque esperamos que nuestros resultados también puedan mejorar las imágenes de 1.5T. Este trabajo creará un cambio de paradigma en el seguimiento radiológico de la actividad de la enfermedad en la PCD.

Un trabajo reciente ha destacado el uso de técnicas de resonancia magnética por transferencia de magnetización (MT)7 para cuantificar la inflamación y diferenciarla de la fibrosis. La MT genera un contraste que está determinado por la fracción de macromoléculas grandes y las membranas celulares de fosfolípidos inmovilizados en los tejidos. Particularmente cuando se combina con las mediciones de T2, la MT puede ser útil para diferenciar y cuantificar la inflamación por la ausencia relativa de colágeno y diferenciar las fístulas perianales inflamadas que necesitan tratamiento de otras fístulas irreversibles y fibróticas crónicas que no responderían al tratamiento. tratamientos médicos o quirúrgicos costosos.

DCE ha mostrado una marcada mejoría en pacientes que más tarde desarrollan abscesos perianales que necesitan tratamiento quirúrgico o necesitan una intensificación médica de la terapia. Los cambios en el momento en que el tejido absorbe el agente de contraste también pueden brindar información sobre si el tejido todavía está activamente inflamado.

Los primeros datos piloto sobre la volumetría de la fístula y la resonancia magnética ponderada por difusión en la enfermedad de Crohn luminal han mostrado una buena correlación con la actividad de la enfermedad tanto en la enfermedad luminal como en la pCD. En la resonancia magnética ponderada por difusión, la fuente del contraste es el movimiento del mayor número de moléculas de agua que se encuentran en los tejidos inflamados y edematosos.

Sugerimos que las nuevas técnicas de RM permitirán cuantificar con mayor precisión la carga inflamatoria dentro de pCD. Esto permitirá un mejor seguimiento de los pacientes y una toma de decisiones clínicas más eficaz. Se necesita una mejor gestión médica con un inicio, una optimización y una interrupción del tratamiento más oportunos. Además, aunque están surgiendo datos preliminares sobre la monitorización de fármacos terapéuticos en la enfermedad de Crohn luminal, faltan datos similares en la PCD debido a la falta de medidas apropiadas de la actividad de la enfermedad. Mejorar la metodología de RM mediante el empleo de RM cuantitativa para separar la inflamación de los tejidos fibróticos y determinar mejor el tamaño de la fístula permitirá el diseño y la validación de un sistema de puntuación clínica sensible. Usaremos la sensibilidad mejorada de 3T para desarrollar enfoques de imágenes óptimos y luego usaremos estos resultados para adaptar una puntuación clínica conveniente. Determinaremos si este puntaje se puede usar tanto en 3T como en 1.5T.

Objetivos e hipótesis:

La hipótesis general es que las técnicas de resonancia magnética más nuevas, como MT, DWI y DCE, son más adecuadas para medir la carga inflamatoria frente a la fibrótica en la CDp. El objetivo de este proyecto es medir la actividad de la enfermedad en la CDp y la EC luminal utilizando secuencias de resonancia magnética antes y después de la terapia biológica. .

Materiales y métodos:

Pacientes Este estudio de cohorte prospectivo multicéntrico se llevará a cabo en tres sitios en Nottingham (Hospitales de la Universidad de Nottingham), Londres (Northwick Park NHS Foundation Trust) y Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Un total de 25 pacientes (de 16 a 75 años de edad) con CDp según lo considerado por un PDAI de > 4 y una evaluación clínica, antes del inicio de la terapia biológica. Todos los pacientes elegibles recibirán infliximab, adalimumab o ustekinumab. Los pacientes recibirán infliximab 5 mg/kg i.v. en las semanas 0, 2, 6 y 8 semanalmente a partir de entonces, o Adalimumab por vía subcutánea (s.c.) en la semana 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg cada 2 semanas a partir de entonces o Ustekinumab 6 mg/kg i.v. en la semana 0 y una prueba s.c. basada en el peso. cada 12 semanas a partir de entonces. Los pacientes serán excluidos del estudio si deben someterse a una cirugía en un futuro cercano (12 semanas).

Diseño del estudio:

Los participantes reclutados no tendrán más de tres visitas. Visita 1: Esto incluirá una evaluación para garantizar que los participantes cumplan con los criterios de inclusión y no posean ninguno de los criterios de exclusión. La evaluación de resonancia magnética (visita 2) a 1.5 y luego 3T se realizará para todos los reclutados antes de comenzar la terapia biológica en la semana 0. La segunda sesión de resonancia magnética será 12 semanas después del inicio de las terapias biológicas (visita 3). El periodo entre la exploración (RM) (visita 2) y el inicio de la terapia biológica será de un máximo de 4 semanas

Técnica de imagen por RM:

El paciente se colocará en posición supina (los pies primero) para la exploración a 1,5 T y 3 T, con la pelvis centrada dentro de una bobina de superficie de matriz en fase del torso, a menos que esta posición resulte demasiado incómoda. La exploración por resonancia magnética se realizará a 1,5 Tesla ( 2 Philips y 1 GE) y escáneres 3T (Philips) en el Centro de Imágenes Sir Peter Mansfield de la Universidad de Nottingham, el Edificio de Ciencias Clínicas en Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1.5T) y University College London ( UCL).

Análisis estadístico Se supondrá que todos los datos no son paramétricos (debido al pequeño tamaño de la muestra). Los datos se presentarán como mediana +/- rango intercuartil con todas las comparaciones de variables únicas y múltiples categóricas y continuas emparejadas y no emparejadas realizadas en consecuencia. La correlación entre los puntos finales clínicos y de RM se realizará con una prueba de Spearman. Se realizará un análisis univariado de los criterios de valoración de la RM a las 12 semanas para respondedores y no respondedores. Para todos los parámetros candidatos, se calcularán los valores de confiabilidad κ basados ​​en pruebas de probabilidad X2. Nuestro objetivo es llevar a cabo un modelo de regresión múltiple para crear el sistema de puntuación ponderado que mejor se ajuste. Se aplicará una ponderación doble para las puntuaciones inflamatorias frente a las puntuaciones anatómicas. Sin embargo, es posible que esto no sea posible en esta etapa actual, pero este trabajo proporcionará los datos piloto para impulsar adecuadamente un estudio posterior. Los valores de p inferiores a 0,05 se considerarán significativos. Todos los análisis se realizarán con GraphPad Prism.