MR-bedömning av Perianal Crohns sjukdom (MAP)

Bakgrund:

Inflammatorisk tarmsjukdom har en prevalens i Storbritannien på ~620 000 patienter. PCD är den vanligaste formen av fistulerande Crohns sjukdom med 20 % av patienterna drabbade och med 30 % av dem som upplever återkommande sjukdomssymtom. Varaktig klinisk remissionsfrekvens för komplexa fistlar är endast 37 % i slutet av en 10-årsuppföljning.

Hittills är det mycket svårt att på ett tillförlitligt sätt mäta sjukdomsaktivitet i fistlarna vid pCD.

Patienter lämnas ibland i onödan på långvarig medicinsk behandling när deras pCD har nått ett kroniskt, fibrotiskt och irreversibelt stadium. Denna praxis utsätter onödigtvis patienter för kliniska risker och hälsovårdssystem för ekonomiska kostnader på upp till ~20 000 £/patient/år. Mer vanligt är att medicinska terapier stoppas i förtid, vilket leder till snabbt återfall av sjukdomen och kronisk fistulisering med stor inverkan på livskvaliteten. Viktigt är att det är mycket svårt att optimera terapier för PCD på grund av frånvaron av tillförlitliga sjukdomsmått. Det är inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt korrelera terapeutisk läkemedelsövervakning till sjukdomsaktivitetstillstånd. På grund av alla dessa begränsningar har det varit en alarmerande brist på väldesignade randomiserade kliniska prövningar. I detta syfte har både den 5:e vetenskapliga workshopen om pCD av European Crohns and Colitis Organization och den globala konsensus om klassificering, diagnos och behandling av pCD av den internationella organisationen för inflammatorisk tarmsjukdom belyst det akuta behovet av mer känsliga och specifika MR-markörer för sjukdomsaktivitet i pCD. När väl tillförlitliga MR-mått på sjukdomsaktivitet har validerats kan dessa användas för att utforma lämpliga, billiga, känsliga och icke-invasiva MR-baserade kliniska aktivitetspoäng.

Olika kliniska och radiologiska utfallsmått har undersökts för att kvantifiera pCD-aktivitet. Den kliniska bedömningen är grov och deltar i interoperator-variabilitet, med respons löst definierad som en minskning av ≥50 % av antalet dränerande fistlar och remission frånvaron av dränerande fistlar vid två på varandra följande besök. Denna bedömning har aldrig validerats och tar ingen hänsyn till sjukdomens inflammatoriska tillstånd djupt inne i perineum. Ett Perineal Disease Activity Index (PDAI) utvecklades för att bedöma svårighetsgraden av perianal sjukdom och svar på terapi. Den bygger på bedömningen av livskvalitet och sjukdomens svårighetsgrad. PDAI-poängen är 87 % korrekt och klassificerar felaktigt patienternas sjukdomsaktivitet i 10 % av fallen, men är okänslig för förändringar efter att medicinsk behandling och dess remissionsgräns aldrig fastställts korrekt.

Den gyllene standardbildmetoden för pCD är bäcken-MR. En färsk metaanalys indikerade en känslighet för MRT för fisteldetektion på 0,87 (95 % KI: 0,63-0,96) men en låg specificitet på 0,69 (95 % konfidensintervall (CI): 0,51-0,82).

En T2-vägd MR-sekvens med fettdämpande sekvenser är den nuvarande rekommenderade tekniken för MR-fistelavbildning. Detta utgör grunden för Van Assche 1-poängen. Denna MR-baserade poäng föreslogs för att ge kombinerad information om anatomisk fistelbeskrivning och egenskaper som återspeglar inflammatorisk aktivitet. Poängen är okänslig för kliniskt svar, utan någon signifikant skillnad visades i kliniskt svar på antitumörnekrosfaktor (anti-TNF)-behandling före och 6 veckor efter behandling, och det fanns inte heller någon skillnad i poängen mellan patienter som svarade på kliniskt svar och icke-svarare. . Långtidsstudier replikerade dessa fynd och visade också en dis-konkordans på minst 12 månader mellan klinisk och radiologisk remission. T1-viktade gadoliniumförstärkta bilder förändrades inte signifikant före eller efter behandling. Ingen korrelation hittades mellan dessa MR-baserade mått på fistelaktivitet och andra kända markörer för sjukdomsaktivitet som C-reaktivt protein och PDAI.

Majoriteten av publicerade studier har utförts vid 1,5T. 3T-skannrarna som finns tillgängliga vid universiteten i Nottingham, London och Manchester kommer att ge bättre upplösning och känslighet, vilket gör att vi kan designa bättre kliniska protokoll som innehåller kvantitativ MRI. 3T MR-skannrar är tillgängliga i National Health Service (NHS) trusts men används inte rutinmässigt för bedömning av pCD. Vårt mål är att utveckla ett optimerat protokoll för 3T-avbildning även om vi förväntar oss att våra resultat också kommer att kunna förbättra 1,5T-bildbehandling. Detta arbete kommer att skapa ett paradigmskifte i den radiologiska övervakningen av sjukdomsaktivitet i pCD.

Nyligen arbete har belyst användningen av magnetiseringsöverföring (MT) MRI-tekniker7 för att kvantifiera inflammation och skilja denna från fibros. MT genererar kontrast som bestäms av andelen stora makromolekyler och de immobiliserade fosfolipidcellmembranen i vävnader. Särskilt i kombination med T2-mätningar kan MT vara till hjälp för att differentiera och kvantifiera inflammation genom den relativa frånvaron av kollagen, och differentiera inflammerade perianala fistlar som behöver behandling från andra kroniska fibrotiska och irreversibla fistlar som inte skulle svara på behandling - bättre att välja patienter för dyr medicinsk eller kirurgisk behandling.

DCE har visat markant förbättring hos patienter som senare utvecklar perianala abscesser som behöver kirurgisk behandling eller behövde medicinsk upptrappning av behandlingen. Ändringar av tidpunkten för hur vävnaden tar upp kontrastmedlet kan också ge information om huruvida vävnaden fortfarande är aktivt inflammerad.

Tidiga pilotdata om fistelvolymetri och diffusionsvägd MRT vid luminal Crohns sjukdom har visat god korrelation till sjukdomsaktivitet både vid pCD och vid luminal sjukdom. Vid diffusionsvägd MRT är källan till kontrasten rörelsen av det ökade antalet vattenmolekyler som finns i inflammerade, ödematösa vävnader.

Vi föreslår att nya MR-tekniker kommer att göra det möjligt att mer exakt kvantifiera den inflammatoriska bördan inom pCD. Detta kommer att möjliggöra bättre patientuppföljning och effektivare kliniskt beslutsfattande. Bättre medicinsk hantering med mer läglig terapistart, optimering och avbrytande av terapi behövs. Dessutom, även om tidiga data om terapeutisk läkemedelsövervakning dyker upp vid luminal Crohns sjukdom, saknas liknande data i pcD på grund av bristen på lämpliga mått på sjukdomsaktivitet. Förbättring av MR-metodik, genom att använda kvantitativ MR för att separera inflammation från fibrotiska vävnader, och för att bättre bestämma fistelstorleken kommer att möjliggöra design och validering av ett känsligt kliniskt poängsystem. Vi kommer att använda den förbättrade känsligheten hos 3T för att utveckla optimala avbildningsmetoder och sedan använda dessa resultat för att skräddarsy en praktisk klinisk poäng. Vi kommer att avgöra om denna poäng kan användas vid både 3T och 1,5T.

Syfte och hypotes:

Den övergripande hypotesen är att nyare MRT-tekniker som MT, DWI och DCE är bättre lämpade för att mäta den inflammatoriska vs fibrotiska bördan i pCD. Syftet med detta projekt är att mäta sjukdomsaktivitet inom pCD och luminal CD med hjälp av MRI-sekvenser före och efter biologisk terapi. .

Material och metoder:

Patienter Denna multicenter prospektiva kohortstudie kommer att genomföras på tre platser i Nottingham (Nottingham University Hospitals), London (Northwick Park NHS Foundation Trust) och Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Totalt 25 patienter (ålder 16-75 år) med pCD enligt en PDAI på > 4 och en läkares bedömning, innan den biologiska behandlingen påbörjas. Alla kvalificerade patienter kommer att få infliximab eller adalimumab eller Ustekinumab. Patienterna kommer att ha infliximab 5 mg/kg i.v. vecka 0, 2, 6 och 8 vecka därefter, eller Adalimumab subkutant (s.c.) vid vecka 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg varannan vecka därefter eller Ustekinumab 6 mg/kg i.v. vid vecka 0 och en viktbaserad s.c. var 12:e vecka därefter. Patienter kommer att uteslutas från studien om de ska opereras inom en snar framtid (12 veckor).

Studera design:

Rekryterade deltagare kommer att ha högst tre besök. Besök 1: Detta kommer att inkludera screening för att säkerställa att deltagarna uppfyller inklusionskriterierna och inte har något av uteslutningskriterierna. MRT-utvärderingen (besök 2) vid 1,5 och sedan 3T kommer att utföras för alla som rekryterats innan biologisk terapi påbörjas vid vecka 0. Den andra MR-skanningssessionen kommer att vara 12 veckor efter att biologisk terapi påbörjats (besök 3). Perioden mellan skanning (MRT) (besök 2) och påbörjad biologisk terapi kommer att vara maximalt 4 veckor

MR-bildteknik:

Patienten kommer att placeras i ryggläge (fötterna först) för skanning vid både 1,5T och 3T, med bäckenet centrerat i en bålfasad arrayspole om inte denna position visar sig vara alltför obekväm. MRT-skanningen kommer att utföras på 1,5 Tesla ( 2 Philips och 1 GE) och 3T (Philips) skannrar vid Sir Peter Mansfield Imaging Center vid University of Nottingham, Clinical Sciences Building vid Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1,5T) och University College London ( UCL).

Statistisk analys All data kommer att antas vara icke-parametrisk (på grund av den lilla urvalsstorleken). Data kommer att presenteras som median +/- interkvartilintervall med alla jämförelser av enstaka och flera kategoriska och kontinuerliga matchade och icke-matchade variabler i enlighet med detta. Korrelation mellan de kliniska och MR-ändpunkterna kommer att utföras med ett Spearman-test. En univariat analys kommer att göras av MR-ändpunkterna efter 12 veckor för responders och non-responders. För alla kandidatparametrar kommer κ-tillförlitlighetsvärden baserade på X2-sannolikhetstestning att beräknas. Vi strävar efter att genomföra en multipel regressionsmodell för att skapa det viktade poängsystemet som passar bäst. Dubbelviktning kommer att tillämpas för inflammatoriska poäng kontra anatomiska poäng. Detta kanske inte är möjligt i detta skede, men detta arbete kommer att tillhandahålla pilotdata för att korrekt driva en nedströmsstudie. P-värden på mindre än 0,05 kommer att bedömas som signifikanta. Alla analyser kommer att utföras med GraphPad Prism.