Avaliação por RM da Doença de Crohn Perianal (MAP)

Fundo:

A Doença Inflamatória Intestinal tem uma prevalência de aproximadamente 620.000 pacientes no Reino Unido. A DCP é a forma mais comum de doença de Crohn com fístulas, afetando 20% dos pacientes e 30% deles apresentando sintomas recorrentes da doença. A taxa de remissão clínica durável para fístulas complexas é de apenas 37% ao final de um acompanhamento de 10 anos.

Até o momento, é muito difícil medir com segurança a atividade da doença dentro das fístulas na DCp.

Às vezes, os pacientes são deixados desnecessariamente em terapia médica de longo prazo quando sua DCp atinge um estágio crônico, fibrótico e irreversível. Essa prática expõe desnecessariamente os pacientes a riscos clínicos e os sistemas de saúde a despesas financeiras de até £ 20.000/paciente/ano. Mais comumente, as terapias médicas são interrompidas prematuramente, levando à recorrência imediata da doença e à fistulização crônica com grande impacto na qualidade de vida. É importante ressaltar que é muito difícil otimizar as terapias para pCD devido à ausência de medidas confiáveis ​​da doença. Não é possível correlacionar de forma confiável o monitoramento de drogas terapêuticas aos estados de atividade da doença. Devido a todas essas limitações, tem havido uma escassez alarmante de ensaios clínicos randomizados bem desenhados. Nesse sentido, tanto o 5º Workshop Científico sobre DCp da Organização Europeia de Crohn e Colite quanto o consenso global sobre a classificação, diagnóstico e tratamento da DCp pela Organização Internacional de Doenças Inflamatórias Intestinais destacaram a necessidade urgente de análises mais sensíveis e específicas Marcadores MR de atividade da doença em pCD. Uma vez validadas as medidas confiáveis ​​de atividade da doença por RM, elas podem ser usadas para projetar escores de atividade clínica baseados em RM apropriados, baratos, sensíveis e não invasivos.

Várias medidas de resultados clínicos e radiológicos foram investigadas para quantificar a atividade da PCD. A avaliação clínica é grosseira e participante da variabilidade interoperador, com resposta vagamente definida como uma redução de ≥50% no número de fístulas de drenagem e remissão na ausência de fístulas de drenagem em duas visitas consecutivas. Essa avaliação nunca foi validada e não leva em consideração o estado inflamatório da doença no interior do períneo. Um índice de atividade da doença perineal (PDAI) foi desenvolvido para avaliar a gravidade da doença perianal e a resposta à terapia. Baseia-se na avaliação da qualidade de vida e da gravidade da doença. O escore PDAI tem 87% de precisão e classifica erroneamente a atividade da doença dos pacientes em 10% dos casos, mas é insensível a mudanças após a terapia médica e seu ponto de corte de remissão nunca foi devidamente determinado.

A modalidade de imagem padrão-ouro para pCD é a RM pélvica. Uma meta-análise recente indicou uma sensibilidade da ressonância magnética para detecção de fístula de 0,87 (95% CI: 0,63-0,96) mas uma especificidade baixa de 0,69 (intervalo de confiança de 95% (IC): 0,51-0,82).

Uma sequência de RM ponderada em T2 com sequências de supressão de gordura é a técnica atualmente recomendada para imagens de fístula por RM. Isso forma a base da pontuação Van Assche 1. Essa pontuação baseada em RM foi sugerida para fornecer informações combinadas da descrição anatômica da fístula e características que refletem a atividade inflamatória. A pontuação é insensível à resposta clínica, sem diferença significativa mostrada em respondedores clínicos à terapia anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) antes e 6 semanas após o tratamento, nem houve diferença na pontuação entre respondedores clínicos e não respondedores . Estudos de longo prazo replicaram esses achados e também mostraram uma discordância de pelo menos 12 meses entre a remissão clínica e radiológica. As imagens com realce de gadolínio ponderadas em T1 não mudaram significativamente antes ou após o tratamento. Nenhuma correlação foi encontrada entre essas medidas baseadas em RM da atividade da fístula e outros marcadores conhecidos da atividade da doença, como a proteína C-reativa e o PDAI.

A maioria dos estudos publicados foi realizada em 1,5T. Os scanners 3T disponíveis nas Universidades de Nottingham, Londres e Manchester fornecerão melhor resolução e sensibilidade, permitindo-nos projetar melhores protocolos clínicos incorporando ressonância magnética quantitativa. Scanners de RM 3T estão disponíveis nos fundos do Serviço Nacional de Saúde (NHS), mas não são usados ​​rotineiramente para a avaliação de pCD. Nosso objetivo é desenvolver um protocolo otimizado para imagens de 3T, embora esperemos que nossos resultados também sejam capazes de melhorar as imagens de 1,5T. Este trabalho criará uma mudança de paradigma no monitoramento radiológico da atividade da doença em pCD.

Trabalhos recentes destacaram o uso de técnicas de ressonância magnética por transferência de magnetização (MT)7 para quantificar a inflamação e diferenciá-la da fibrose. MT gera contraste que é determinado pela fração de grandes macromoléculas e pelas membranas celulares fosfolipídicas imobilizadas nos tecidos. Particularmente quando combinado com medidas de T2, o MT pode ser útil na diferenciação e quantificação da inflamação pela relativa ausência de colágeno e na diferenciação de fístulas perianais inflamadas que precisam de tratamento de outras fístulas fibróticas e irreversíveis crônicas que não responderiam ao tratamento - melhor seleção de pacientes para tratamento médico ou cirúrgico caro.

DCE mostrou melhora acentuada em pacientes que mais tarde desenvolvem abscessos perianais que necessitam de tratamento cirúrgico ou precisam de escalonamento médico da terapia. Alterações no tempo de como o tecido absorve o agente de contraste também podem fornecer informações sobre se o tecido ainda está ativamente inflamado.

Os primeiros dados piloto sobre volumetria da fístula e RM ponderada em difusão na doença de Crohn luminal mostraram boa correlação com a atividade da doença tanto na DCp quanto na doença luminal. Na RM ponderada em difusão, a fonte do contraste é o movimento do aumento do número de moléculas de água encontradas em tecidos inflamados e edematosos.

Sugerimos que novas técnicas de RM permitirão quantificar com mais precisão a carga inflamatória na DCp. Isso permitirá um melhor acompanhamento do paciente e uma tomada de decisão clínica mais eficaz. É necessário um melhor manejo médico com início mais oportuno da terapia, otimização e interrupção da terapia. Além disso, embora os dados iniciais sobre o monitoramento de drogas terapêuticas estejam surgindo na doença de Crohn luminal, faltam dados semelhantes na DCp devido à falta de medidas apropriadas da atividade da doença. Melhorar a metodologia de ressonância magnética, empregando ressonância magnética quantitativa para separar a inflamação dos tecidos fibróticos e para determinar melhor o tamanho da fístula, permitirá o design e a validação de um sistema de pontuação clínica sensível. Usaremos a sensibilidade aprimorada do 3T para desenvolver abordagens de imagem ideais e, em seguida, usar esses resultados para adaptar uma pontuação clínica conveniente. Determinaremos se essa pontuação pode ser usada tanto no 3T quanto no 1,5T.

Objetivos e hipóteses:

A hipótese geral é que técnicas de ressonância magnética mais recentes, como MT, DWI e DCE, são mais adequadas para medir a carga inflamatória versus fibrótica na DCp. .

Materiais e métodos:

Pacientes Este estudo de coorte prospectivo multicêntrico será conduzido em três locais em Nottingham (Nottingham University Hospitals), Londres (Northwick Park NHS Foundation Trust) e Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Um total de 25 pacientes (idade de 16 a 75 anos) com pCD conforme considerado por um PDAI de > 4 e uma avaliação clínica, antes do início da terapia biológica. Todos os pacientes elegíveis receberão infliximabe, adalimumabe ou ustequinumabe. Os pacientes receberão infliximabe 5 mg/kg i.v. nas semanas 0, 2, 6 e 8 semanalmente a partir daí, ou Adalimumabe por via subcutânea (s.c.) na semana 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg a cada 2 semanas ou Ustequinumabe 6 mg/kg i.v. na semana 0 e um s.c baseado no peso. a cada 12 semanas a partir de então. Os pacientes serão excluídos do estudo se forem submetidos a cirurgia em um futuro próximo (12 semanas).

Design de estudo:

Os participantes recrutados não terão mais do que três visitas. Visita 1: Isso incluirá triagem para garantir que os participantes atendam aos critérios de inclusão e não possuam nenhum dos critérios de exclusão. A avaliação de ressonância magnética (visita 2) em 1,5 e depois 3T será realizada para todos os recrutados antes de iniciar a terapia biológica na semana 0. A segunda sessão de ressonância magnética será 12 semanas após o início das terapias biológicas (visita 3). O período entre a varredura (MRI) (consulta 2) e o início da terapia biológica será de no máximo 4 semanas

Técnica de imagem de RM:

O paciente será colocado em posição supina (pés primeiro) para escaneamento em 1,5T e 3T, com a pelve centralizada dentro de uma bobina de superfície phased array do torso, a menos que esta posição se mostre muito desconfortável. O escaneamento de ressonância magnética será realizado em 1,5 Tesla ( 2 Philips e 1 GE) e 3T (Philips) scanners no Sir Peter Mansfield Imaging Center na Universidade de Nottingham, o Edifício de Ciências Clínicas no Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1.5T) e University College London ( UCL).

Análise estatística Todos os dados serão considerados não paramétricos (devido ao pequeno tamanho da amostra). Os dados serão apresentados como mediana +/- intervalo interquartil com todas as comparações de variáveis ​​categóricas e contínuas únicas e múltiplas correspondentes e não correspondentes feitas de acordo. A correlação entre os desfechos clínicos e de RM será realizada com um teste de Spearman. Uma análise univariada será realizada dos endpoints de RM em 12 semanas para respondedores e não respondedores. Para todos os parâmetros candidatos, os valores de confiabilidade κ com base no teste de probabilidade X2 serão calculados. Nosso objetivo é realizar um modelo de regressão múltipla para criar o sistema de pontuação ponderada de melhor ajuste. Dupla ponderação será aplicada para escores inflamatórios versus escores anatômicos. No entanto, isso pode não ser possível no estágio atual, mas este trabalho fornecerá os dados piloto para alimentar adequadamente um estudo a jusante. Valores de P inferiores a 0,05 serão considerados significativos. Todas as análises serão realizadas com GraphPad Prism.