Ocena MR choroby Leśniowskiego-Crohna w okolicy odbytu (MAP)

Tło:

Choroba zapalna jelit występuje w Wielkiej Brytanii u około 620 000 pacjentów. PCD jest najczęstszą postacią choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami, na którą cierpi 20% pacjentów, a u 30% z nich występują nawracające objawy choroby. Wskaźnik trwałej remisji klinicznej w przypadku złożonych przetok wynosi tylko 37% pod koniec 10-letniej obserwacji.

Do tej pory bardzo trudno jest wiarygodnie zmierzyć aktywność choroby w obrębie przetok w pCD.

Pacjenci są czasami niepotrzebnie pozostawiani na długoterminowej terapii medycznej, gdy ich pCD osiągnęło przewlekły, włóknisty i nieodwracalny etap. Taka praktyka niepotrzebnie naraża pacjentów na ryzyko kliniczne, a systemy opieki zdrowotnej na koszt finansowy do ~20 000 GBP na pacjenta rocznie. Częściej terapie medyczne są przerywane przedwcześnie, co prowadzi do szybkiego nawrotu choroby i przewlekłej przetoki, co ma duży wpływ na jakość życia. Co ważne, bardzo trudno jest zoptymalizować terapie pCD ze względu na brak wiarygodnych pomiarów choroby. Nie jest możliwe wiarygodne powiązanie monitorowania terapeutycznego leków ze stanami aktywności choroby. Ze względu na te wszystkie ograniczenia istnieje alarmujący niedostatek dobrze zaprojektowanych randomizowanych badań klinicznych. W tym celu zarówno 5. Warsztaty Naukowe Europejskiej Organizacji Leśniowskiego-Crohna i Zapalenia Jelita Grubego, jak i światowy konsensus w sprawie klasyfikacji, diagnozowania i leczenia pCD przez Międzynarodową Organizację ds. Markery MR aktywności choroby w pCD. Po zatwierdzeniu wiarygodnych MR aktywności choroby można je wykorzystać do zaprojektowania odpowiednich, niedrogich, czułych i nieinwazyjnych ocen aktywności klinicznej opartych na MR.

Zbadano różne kliniczne i radiologiczne wskaźniki wyników w celu ilościowego określenia aktywności pCD. Ocena kliniczna jest surowa i dotyczy zmienności międzyoperatorskiej, z odpowiedzią luźno zdefiniowaną jako zmniejszenie liczby przetok drenujących o ≥50% i remisja braku przetok drenujących podczas dwóch kolejnych wizyt. Ta ocena nigdy nie została potwierdzona i nie bierze pod uwagę stanu zapalnego choroby głęboko w kroczu. Wskaźnik aktywności choroby krocza (PDAI) został opracowany w celu oceny ciężkości choroby okołoodbytniczej i odpowiedzi na leczenie. Opiera się na ocenie jakości życia i ciężkości choroby. Wynik PDAI jest dokładny w 87% i błędnie klasyfikuje aktywność choroby pacjentów w 10% przypadków, ale jest niewrażliwy na zmiany po leczeniu farmakologicznym, a jego granica remisji nigdy nie została właściwie określona.

Złotym standardem obrazowania w przypadku pCD jest MRI miednicy. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​czułość MRI w wykrywaniu przetok wynosi 0,87 (95% CI: 0,63-0,96) ale niska specyficzność 0,69 (95% przedział ufności (CI): 0,51-0,82).

Obecnie zalecaną techniką obrazowania przetok MR jest sekwencja MR zależna od T2 z sekwencjami tłumiącymi tkankę tłuszczową. To stanowi podstawę wyniku Van Assche 1. Zasugerowano, że ta ocena oparta na rezonansie magnetycznym dostarcza połączonych informacji o opisie anatomicznej przetoki i cechach odzwierciedlających aktywność zapalną. Wynik jest niewrażliwy na odpowiedź kliniczną, bez istotnej różnicy wykazanej u osób z odpowiedzią kliniczną na terapię anty-TNF przed i 6 tygodni po leczeniu, nie było też różnicy w punktacji między osobami z odpowiedzią kliniczną a osobami niereagującymi . W badaniach długoterminowych powtórzono te obserwacje, a także wykazano niezgodność wynoszącą co najmniej 12 miesięcy między remisją kliniczną i radiologiczną. Obrazy T1-zależne wzmocnione gadolinem nie zmieniły się istotnie przed leczeniem ani po nim. Nie stwierdzono korelacji między tymi pomiarami aktywności przetoki opartymi na MR a innymi znanymi markerami aktywności choroby, takimi jak białko C-reaktywne i PDAI.

Większość opublikowanych badań przeprowadzono przy 1,5 T. Skanery 3T dostępne na uniwersytetach w Nottingham, Londynie i Manchesterze zapewnią lepszą rozdzielczość i czułość, co pozwoli nam zaprojektować lepsze protokoły kliniczne z wykorzystaniem ilościowego MRI. Skanery 3T MR są dostępne w trustach National Health Service (NHS), ale nie są rutynowo używane do oceny pCD. Naszym celem jest opracowanie zoptymalizowanego protokołu do obrazowania 3T, chociaż spodziewamy się, że nasze wyniki będą w stanie poprawić obrazowanie 1,5T. Ta praca stworzy zmianę paradygmatu w radiologicznym monitorowaniu aktywności choroby w pCD.

Niedawne prace zwróciły uwagę na wykorzystanie technik rezonansu magnetycznego z transferem magnetyzacji (MT)7 do ilościowego określania stanu zapalnego i różnicowania go ze zwłóknieniem. MT generuje kontrast, który jest określany przez frakcję dużych makrocząsteczek i unieruchomionych fosfolipidowych błon komórkowych w tkankach. Szczególnie w połączeniu z pomiarami T2, MT może być pomocne w różnicowaniu i ilościowym określaniu stanu zapalnego poprzez względny brak kolagenu oraz różnicowaniu zapalnych przetok okołoodbytniczych, które wymagają leczenia, od innych przewlekłych włóknistych i nieodwracalnych przetok, które nie reagują na leczenie – lepsza selekcja pacjentów do drogie leczenie medyczne lub chirurgiczne.

DCE wykazało znaczną poprawę u pacjentów, u których później rozwinęły się ropnie okołoodbytnicze wymagające leczenia chirurgicznego lub medycznej eskalacji terapii. Zmiany w czasie wchłaniania środka kontrastowego przez tkankę mogą również dostarczyć informacji o tym, czy tkanka nadal jest w aktywnym stanie zapalnym.

Wczesne dane pilotażowe dotyczące objętości przetoki i MRI ważonego dyfuzją w chorobie Leśniowskiego-Crohna w świetle jelita wykazały dobrą korelację z aktywnością choroby zarówno w pCD, jak iw chorobie światła. W rezonansie magnetycznym ważonym dyfuzją źródłem kontrastu jest ruch zwiększonej liczby cząsteczek wody w tkankach objętych stanem zapalnym i obrzękiem.

Sugerujemy, że nowe techniki MR umożliwią dokładniejsze ilościowe określenie obciążenia zapalnego w pCD. Pozwoli to na lepszą obserwację pacjentów i skuteczniejsze podejmowanie decyzji klinicznych. Potrzebne jest lepsze zarządzanie medyczne z bardziej terminowym rozpoczęciem terapii, optymalizacją i przerwaniem terapii. Co więcej, chociaż pojawiają się wczesne dane dotyczące terapeutycznego monitorowania choroby Leśniowskiego-Crohna, brakuje podobnych danych w pCD z powodu braku odpowiednich pomiarów aktywności choroby. Ulepszenie metodologii rezonansu magnetycznego poprzez zastosowanie ilościowego rezonansu magnetycznego w celu oddzielenia stanu zapalnego od tkanek zwłóknieniowych oraz lepszego określenia rozmiaru przetoki pozwoli na zaprojektowanie i walidację czułego systemu punktacji klinicznej. Wykorzystamy ulepszoną czułość 3T do opracowania optymalnych metod obrazowania, a następnie wykorzystamy te wyniki do dostosowania wygodnej oceny klinicznej. Ustalimy, czy ten wynik może być używany zarówno przy 3T, jak i 1,5T.

Cele i hipotezy:

Ogólna hipoteza jest taka, że ​​nowsze techniki MRI, takie jak MT, DWI i DCE, lepiej nadają się do pomiaru obciążenia zapalnego w porównaniu z włóknieniem w pCD Celem tego projektu jest pomiar aktywności choroby w obrębie pCD i luminalnego CD przy użyciu sekwencji MRI przed i po terapii biologicznej .

Materiały i metody:

Pacjenci To wieloośrodkowe prospektywne badanie kohortowe zostanie przeprowadzone w trzech ośrodkach w Nottingham (Nottingham University Hospitals), Londynie (Northwick Park NHS Foundation Trust) i Manchesterze (Salford Royal NHS Foundation Trust). Łącznie 25 pacjentów (w wieku 16-75 lat) z pCD uznanym na podstawie PDAI > 4 i oceny klinicysty przed rozpoczęciem terapii biologicznej. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymają infliksymab, adalimumab lub ustekinumab. Pacjenci otrzymają infliksymab w dawce 5 mg/kg i.v. w tygodniach 0, 2, 6 i 8 następnie co tydzień lub Adalimumab podskórnie (s.c.) w tygodniu 0 (160 mg), 2 (80 mg), następnie 40 mg co 2 tygodnie lub ustekinumab 6 mg/kg i.v. w tygodniu 0 i oparte na wadze s.c. następnie co 12 tygodni. Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli w najbliższej przyszłości (12 tygodni) planowana jest operacja.

Projekt badania:

Zrekrutowani uczestnicy będą mieli nie więcej niż trzy wizyty. Wizyta 1: Obejmuje to kontrolę w celu upewnienia się, że uczestnicy spełniają kryteria włączenia i nie posiadają żadnego z kryteriów wykluczenia. Ocena MRI (wizyta 2) o godzinie 1,5, a następnie 3 T zostanie przeprowadzona dla wszystkich osób rekrutowanych przed rozpoczęciem terapii biologicznej w tygodniu 0. Druga sesja badania MRI odbędzie się 12 tygodni po rozpoczęciu terapii biologicznej (wizyta 3). Okres między badaniem (MRI) (wizyta 2) a rozpoczęciem terapii biologicznej wyniesie maksymalnie 4 tygodnie

Technika obrazowania MR:

Pacjent zostanie umieszczony w pozycji leżącej (stopy do przodu) do skanowania zarówno przy 1,5 T, jak i 3 T, z miednicą wyśrodkowaną w cewce powierzchniowej z układem fazowym tułowia, chyba że ta pozycja okaże się zbyt niewygodna. Skanowanie MRI zostanie przeprowadzone przy 1,5 Tesli ( 2 skanery Philips i 1 GE) i 3T (Philips) w Sir Peter Mansfield Imaging Center na Uniwersytecie w Nottingham, Clinical Sciences Building w Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1,5 T) i University College London ( UCL).

Analiza statystyczna Wszystkie dane zostaną przyjęte jako nieparametryczne (ze względu na małą liczebność próby). Dane zostaną przedstawione jako mediana +/- rozstęp międzykwartylowy ze wszystkimi porównaniami pojedynczych i wielokrotnych zmiennych jakościowych i ciągłych dopasowanych i niedopasowanych wykonanych odpowiednio. Korelacja między klinicznymi i MR punktami końcowymi zostanie przeprowadzona za pomocą testu Spearmana. Jednoczynnikowa analiza punktów końcowych MR zostanie przeprowadzona po 12 tygodniach dla osób, które odpowiedziały i nie odpowiedziały. Dla wszystkich kandydujących parametrów zostaną obliczone wartości wiarygodności κ na podstawie testu prawdopodobieństwa X2. Naszym celem jest zastosowanie modelu regresji wielokrotnej w celu stworzenia najlepiej dopasowanego ważonego systemu punktacji. Podwójne ważenie zostanie zastosowane do wyników zapalnych w porównaniu z wynikami anatomicznymi. Jednak może to nie być możliwe na obecnym etapie, ale ta praca dostarczy danych pilotażowych, aby właściwie zasilać dalsze badania. Wartości P mniejsze niż 0,05 zostaną uznane za znaczące. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone za pomocą GraphPad Prism.