항문주위 크론병의 MR 평가 (MAP)

배경:

염증성 장 질환의 영국 유병률은 ~620,000명입니다. PCD는 환자의 20%가 영향을 받고 그 중 30%가 재발하는 질병 증상을 경험하는 누공성 크론병의 가장 흔한 형태입니다. 복잡한 누공에 대한 지속적인 임상적 관해율은 10년 추적 관찰 끝에 37%에 불과합니다.

현재까지 pCD의 누공 내에서 질병 활동을 안정적으로 측정하는 것은 매우 어렵습니다.

환자의 pCD가 만성, 섬유화 및 돌이킬 수 없는 단계에 도달했을 때 때때로 환자는 불필요하게 장기 의료 요법을 받게 됩니다. 이 관행은 불필요하게 환자를 임상 위험에 노출시키고 건강 관리 시스템을 최대 £20k/환자/년의 재정적 비용에 노출시킵니다. 더 일반적으로, 의료 요법이 조기에 중단되어 삶의 질에 큰 영향을 미치는 즉각적인 질병 재발 및 만성 누공 형성으로 이어집니다. 중요한 것은 신뢰할 수 있는 질병 측정이 없기 때문에 pCD에 대한 치료법을 최적화하는 것이 매우 어렵다는 것입니다. 치료 약물 모니터링을 질병 활동 상태와 안정적으로 연관시키는 것은 불가능합니다. 이러한 모든 한계로 인해 잘 설계된 무작위 임상 시험이 놀라울 정도로 부족했습니다. 이러한 효과를 위해, 유럽 크론병 및 대장염 기구의 pCD에 관한 제5차 과학 워크숍과 국제 염증성 장질환 기구의 pCD 분류, 진단 및 치료에 대한 세계적 합의는 더 민감하고 구체적인 pCD에서 질병 활동의 MR-마커. 질병 활동의 신뢰할 수 있는 MR 측정이 검증되면 이를 사용하여 적절하고 저렴하며 민감하고 비침습적인 MR 기반 임상 활동 점수를 설계할 수 있습니다.

pCD 활동을 정량화하기 위해 다양한 임상 및 방사선 결과 측정이 조사되었습니다. 임상 평가는 조잡하고 시술자 간 가변성에 참여하며, 반응은 배액 누공의 수가 50% 이상 감소하고 2회 연속 방문에서 누공의 부재를 완화하는 것으로 느슨하게 정의됩니다. 이 평가는 검증된 적이 없으며 회음부 깊숙이 있는 질병의 염증 상태를 고려하지 않습니다. 회음부 질환 활성 지수(PDAI)는 항문주위 질환의 중증도 및 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 개발되었습니다. 삶의 질과 질병의 중증도에 대한 평가를 기반으로 합니다. PDAI 점수는 87% 정확하고 10% 사례에서 환자의 질병 활성도를 잘못 분류하지만 약물 치료 후 변화에 둔감하고 관해 컷오프가 제대로 결정된 적이 없습니다.

PCD의 황금 표준 이미징 방식은 골반 MRI입니다. 최근 메타 분석에서는 누공 검출에 대한 MRI의 민감도가 0.87(95% CI: 0.63-0.96)인 것으로 나타났습니다. 그러나 0.69의 낮은 특이도(95% 신뢰 구간(CI): 0.51-0.82).

지방 억제 시퀀스가 ​​있는 T2 강조 MR 시퀀스는 MR 누공 영상화를 위해 현재 권장되는 기술입니다. 이것은 Van Assche 1 점수의 기초를 형성합니다. 이 MR 기반 점수는 해부학적 누공 설명과 염증 활동을 반영하는 특징의 결합된 정보를 제공하기 위해 제안되었습니다. 점수는 임상 반응에 민감하지 않으며 항종양 괴사 인자(항-TNF) 치료 전과 치료 6주 후 임상 반응자에서 유의미한 차이가 나타나지 않았으며 임상 반응자와 비반응자 간의 점수 차이도 없었습니다. . 장기 연구에서는 이러한 결과를 반복했으며 임상적 완화와 방사선학적 완화 사이에 최소 12개월의 불일치가 나타났습니다. T1 강조 가돌리늄 강화 영상은 치료 전후에 유의미한 변화가 없었다. 누공 활동의 이러한 MR 기반 측정과 C 반응성 단백질 및 PDAI와 같은 질병 활동의 다른 알려진 마커 사이에는 상관관계가 발견되지 않았습니다.

발표된 연구의 대부분은 1.5T에서 수행되었습니다. 노팅엄, 런던 및 맨체스터 대학에서 사용할 수 있는 3T 스캐너는 더 나은 해상도와 감도를 제공하여 정량적 MRI를 통합하는 더 나은 임상 프로토콜을 설계할 수 있도록 합니다. 3T MR 스캐너는 NHS(National Health Service) 트러스트에서 사용할 수 있지만 pCD 평가에는 일상적으로 사용되지 않습니다. 우리의 목표는 3T 이미징을 위한 최적화된 프로토콜을 개발하는 것이지만 결과가 1.5T 이미징을 개선할 수도 있을 것으로 기대합니다. 이 작업은 pCD에서 질병 활동의 방사선학적 모니터링에서 패러다임 전환을 만들 것입니다.

최근 연구에서는 염증을 정량화하고 이를 섬유증과 구별하는 데 자기화 전달(MT) MRI 기술7의 사용을 강조했습니다. MT는 큰 거대분자의 비율과 조직의 고정화된 인지질 세포막에 의해 결정되는 대조를 생성합니다. 특히 T2 측정과 결합할 때 MT는 콜라겐의 상대적 부재로 염증을 구별하고 정량화하는 데 도움이 될 수 있으며, 치료에 반응하지 않는 다른 만성 섬유화 및 돌이킬 수 없는 누공과 치료가 필요한 염증성 항문주위 누공을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 비싼 의료 또는 수술 치료.

DCE는 나중에 외과적 치료가 필요하거나 치료의 의학적 확대가 필요한 항문주위 농양이 발생하는 환자에서 현저한 향상을 보였습니다. 조직이 조영제를 흡수하는 시기의 변화는 조직에 여전히 활성 염증이 있는지 여부에 대한 정보를 제공할 수도 있습니다.

루미날 크론병의 누공 용적 측정 및 확산 가중 MRI에 대한 초기 파일럿 데이터는 pCD 및 루미날 질병 모두에서 질병 활동과 좋은 상관관계를 보여주었습니다. 확산 가중 MRI에서 대조의 원인은 염증이 있는 부종 조직에서 발견되는 증가된 수의 물 분자의 움직임입니다.

우리는 새로운 MR 기술을 통해 pCD 내의 염증 부담을 보다 정확하게 정량화할 수 있다고 제안합니다. 이것은 더 나은 환자 후속 조치와 더 효과적인 임상 의사 결정을 가능하게 할 것입니다. 더 시기 적절한 치료 시작, 치료 최적화 및 중단을 통한 더 나은 의료 관리가 필요합니다. 더욱이, 내강 크론병에서 치료 약물 모니터링에 대한 초기 데이터가 나타나고 있지만, 질병 활동에 대한 적절한 측정의 부족으로 인해 pCD에서는 유사한 데이터가 부족합니다. 섬유화 조직에서 염증을 분리하고 누공 크기를 더 잘 결정하기 위해 정량적 MRI를 사용하여 MR 방법론을 개선하면 민감한 임상 점수 시스템의 설계 및 검증이 가능할 것입니다. 우리는 3T의 향상된 감도를 사용하여 최적의 이미징 접근 방식을 개발한 다음 이 결과를 사용하여 편리한 임상 점수를 조정할 것입니다. 이 점수를 3T와 1.5T 모두에서 사용할 수 있는지 여부를 결정합니다.

목표 및 가설:

전반적인 가설은 MT, DWI 및 DCE와 같은 최신 MRI 기술이 pCD의 염증성 부담과 섬유성 부담을 측정하는 데 더 적합하다는 것입니다. 이 프로젝트의 목적은 생물학적 치료 전후에 MRI 시퀀스를 사용하여 pCD 및 루미날 CD 내의 질병 활동을 측정하는 것입니다. .

재료 및 방법:

환자 이 다기관 전향적 코호트 연구는 Nottingham(Nottingham University Hospitals), London(Northwick Park NHS Foundation Trust) 및 Manchester(Salford Royal NHS Foundation Trust)의 세 곳에서 수행됩니다. PDAI > 4 및 임상의 평가에 의해 간주되는 pCD 환자 총 25명(16-75세), 생물학적 요법 개시 전. 모든 적격 환자는 인플릭시맙 또는 아달리무맙 또는 우스테키누맙을 받게 됩니다. 환자는 infliximab 5 mg/kg i.v. 그 후 매주 0주, 2주, 6주 및 8주에 Adalimumab 피하(s.c.) 0주(160mg), 2주(80mg), 40mg 이후 매 2주마다 또는 Ustekinumab 6mg/kg i.v. 0주 및 체중 기반 s.c. 이후 12주마다. 가까운 장래(12주)에 수술을 받을 예정인 환자는 연구에서 제외됩니다.

연구 설계:

모집 된 참가자는 세 번 이상 방문하지 않습니다. 방문 1: 여기에는 참가자가 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 전혀 갖지 않는지 확인하기 위한 선별이 포함됩니다. 1.5에서 MRI 평가(방문 2) 및 3T는 0주에 생물학적 치료를 시작하기 전에 모집된 모든 사람들에 대해 수행될 것입니다. 두 번째 MRI 스캐닝 세션은 생물학적 치료 개시(방문 3) 후 12주가 될 것입니다. 스캔(MRI)(방문 2)과 생물학적 치료 시작 사이의 기간은 최대 4주입니다.

MR 이미징 기술:

환자는 1.5T 및 3T 모두에서 스캔하기 위해 앙와위 자세(발 먼저)에 배치되며, 이 자세가 너무 불편한 경우가 아니면 골반이 몸통 위상 배열 표면 코일 내 중앙에 위치합니다. MRI 스캔은 1.5 Tesla( 2 Philips 및 1 GE) 및 3T(Philips) 스캐너는 노팅엄 대학교의 Sir Peter Mansfield Imaging Center, Salford Royal NHS Foundation Trust의 Clinical Sciences Building, Northwick park NHS trust(1.5T) 및 University College London( UCL).

통계 분석 모든 데이터는 비모수적(샘플 크기가 작기 때문에) 것으로 가정합니다. 데이터는 그에 따라 수행된 단일 및 다중 범주 및 연속 일치 및 비일치 변수의 모든 비교와 함께 중앙값 +/- 사분위수 범위로 표시됩니다. 임상 및 MR 종점 사이의 상관관계는 Spearman 테스트로 수행됩니다. 반응자 및 비반응자에 대해 12주에 MR 종점의 단변량 분석을 수행할 것입니다. 모든 후보 매개변수에 대해 X2 확률 테스트를 기반으로 하는 κ 신뢰도 값이 계산됩니다. 우리는 최적의 가중 채점 시스템을 만들기 위해 다중 회귀 모델을 수행하는 것을 목표로 합니다. 염증 점수 대 해부학적 점수에 이중 가중치가 적용됩니다. 그러나 현재 단계에서는 이것이 가능하지 않을 수 있지만 이 작업은 후속 연구에 적절하게 전원을 공급하기 위한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 분석은 GraphPad Prism으로 수행됩니다.