MR hodnocení Perianální Crohnovy choroby (MAP)

Pozadí:

Zánětlivé onemocnění střev má ve Spojeném království prevalenci ~ 620 000 pacientů. PCD je nejběžnější formou fistulizující Crohnovy choroby s 20 % postižených pacientů au 30 % z nich se symptomy onemocnění vracejí. Míra trvalé klinické remise u komplexních píštělí je na konci 10letého sledování pouze 37 %.

K dnešnímu dni je velmi obtížné spolehlivě měřit aktivitu onemocnění uvnitř píštělí v pCD.

Pacienti jsou někdy zbytečně ponecháni na dlouhodobé lékařské terapii, když jejich pCD dosáhlo chronického, fibrotického a nevratného stadia. Tato praxe zbytečně vystavuje pacienty klinickým rizikům a systémům zdravotní péče s finančními náklady až ~20 000 GBP/pacient/rok. Častěji jsou lékařské terapie předčasně ukončeny, což vede k rychlé recidivě onemocnění a chronické fistulizaci s velkým dopadem na kvalitu života. Důležité je, že je velmi obtížné optimalizovat terapie pCD kvůli absenci spolehlivých opatření pro onemocnění. Není možné spolehlivě korelovat terapeutické monitorování léčiv se stavy aktivity onemocnění. Kvůli všem těmto omezením existuje alarmující nedostatek dobře navržených randomizovaných klinických studií. Za tímto účelem jak 5. vědecký seminář o pCD Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a kolitidu, tak celosvětový konsenzus o klasifikaci, diagnóze a léčbě pCD Mezinárodní organizací pro zánětlivé onemocnění střev zdůraznily naléhavou potřebu citlivějších a specifičtějších MR-markery aktivity onemocnění v pCD. Jakmile byla ověřena spolehlivá měření aktivity onemocnění pomocí MR, lze je použít k navržení vhodných, levných, citlivých a neinvazivních skóre klinické aktivity založené na MR.

Pro kvantifikaci aktivity pCD byly zkoumány různé klinické a radiologické výsledky. Klinické hodnocení je hrubé a účastní se variability mezi operátory, s odpovědí volně definovanou jako snížení počtu drenážujících píštělí o ≥ 50 % a remise absence drenážních píštělí při dvou po sobě jdoucích návštěvách. Toto hodnocení nebylo nikdy ověřeno a nebere v úvahu zánětlivý stav onemocnění hluboko v perineu. Index aktivity onemocnění perinea (PDAI) byl vyvinut k posouzení závažnosti perianálního onemocnění a odpovědi na terapii. Vychází z hodnocení kvality života a závažnosti onemocnění. Skóre PDAI je z 87 % přesné a v 10 % případů nesprávně klasifikuje aktivitu onemocnění pacientů, ale není citlivé na změnu po medikamentózní terapii a její hranice remise nebyla nikdy správně stanovena.

Zlatým standardem zobrazovací modality pro pCD je pánevní MRI. Nedávná metaanalýza ukázala citlivost MRI pro detekci píštěle 0,87 (95% CI: 0,63-0,96). ale nízkou specificitu 0,69 (95% interval spolehlivosti (CI): 0,51-0,82).

T2-vážená MR sekvence se sekvencemi potlačujícími tuk je v současnosti doporučovanou technikou pro MR zobrazení píštěle. To tvoří základ skóre Van Assche 1. Toto skóre založené na MR bylo navrženo, aby poskytlo kombinovanou informaci o anatomickém popisu píštěle a rysech odrážejících zánětlivou aktivitu. Skóre je necitlivé na klinickou odpověď, přičemž nebyl prokázán žádný významný rozdíl mezi klinicky reagujícími na léčbu anti-tumor nekrotizujícím faktorem (anti-TNF) před a 6 týdnů po léčbě, ani nebyl rozdíl ve skóre mezi klinicky reagujícími a nereagujícími . Dlouhodobější studie replikovaly tyto nálezy a také ukázaly nesoulad mezi klinickou a radiologickou remisí v délce nejméně 12 měsíců. T1-vážené obrazy zvýrazněné gadoliniem se před léčbou ani po léčbě významně nezměnily. Nebyla nalezena žádná korelace mezi těmito měřeními aktivity píštěle založenými na MR a jinými známými markery aktivity onemocnění, jako je C-reaktivní protein a PDAI.

Většina publikovaných studií byla provedena při 1,5T. 3T skenery dostupné na univerzitách v Nottinghamu, Londýně a Manchesteru poskytnou lepší rozlišení a citlivost, což nám umožní navrhnout lepší klinické protokoly zahrnující kvantitativní MRI. 3T MR skenery jsou k dispozici v trustech National Health Service (NHS), ale nejsou běžně používány pro hodnocení pCD. Naším cílem je vyvinout optimalizovaný protokol pro 3T zobrazování, i když očekáváme, že naše výsledky budou také schopny zlepšit 1,5T zobrazování. Tato práce vytvoří změnu paradigmatu v radiologickém monitorování aktivity onemocnění u pCD.

Nedávná práce zdůraznila použití technik magnetizačního přenosu (MT) MRI7 při kvantifikaci zánětu a jeho odlišení od fibrózy. MT generuje kontrast, který je určen frakcí velkých makromolekul a imobilizovaných fosfolipidových buněčných membrán v tkáních. Zejména v kombinaci s měřením T2 může být MT nápomocná při odlišení a kvantifikaci zánětu relativní nepřítomností kolagenu a odlišení zanícených perianálních píštělí, které vyžadují léčbu, od jiných chronických fibrotických a ireverzibilních píštělí, které by nereagovaly na léčbu – lepší výběr pacientů pro drahé lékařské nebo chirurgické ošetření.

DCE prokázala výrazné zlepšení u pacientů, u kterých se později rozvinou perianální abscesy, které potřebují chirurgickou léčbu nebo potřebují lékařskou eskalaci terapie. Změny v načasování toho, jak tkáň přijímá kontrastní látku, mohou také poskytnout informaci o tom, zda je tkáň stále aktivně zanícená.

Časné pilotní údaje o volumetrikách píštěle a difuzně vážené MRI u luminální Crohnovy choroby ukázaly dobrou korelaci s aktivitou onemocnění jak u pCD, tak u luminálního onemocnění. U difuzně vážené MRI je zdrojem kontrastu pohyb zvýšeného počtu molekul vody nalezených v zanícených edematózních tkáních.

Navrhujeme, aby nové techniky MR umožnily přesněji kvantifikovat zánětlivou zátěž v rámci pCD. To umožní lepší sledování pacienta a efektivnější klinické rozhodování. Je zapotřebí lepší lékařský management s včasnějším zahájením terapie, optimalizací a ukončením terapie. Kromě toho, ačkoli se u luminální Crohnovy choroby objevují časná data o terapeutickém monitorování léků, podobná data chybí v pCD kvůli nedostatku vhodných měření aktivity onemocnění. Zlepšení metodologie MR pomocí kvantitativního MRI k oddělení zánětu od fibrotických tkání a k lepšímu určení velikosti píštěle umožní navrhnout a ověřit citlivý systém klinického hodnocení. Použijeme zlepšenou citlivost 3T k vývoji optimálních zobrazovacích přístupů a poté použijeme tyto výsledky k přizpůsobení vhodného klinického skóre. Zjistíme, zda lze toto skóre použít u 3T i 1,5T.

Cíle a hypotéza:

Celková hypotéza je, že novější techniky MRI jako MT, DWI a DCE jsou vhodnější pro měření zánětlivé vs fibrotické zátěže u pCD Cílem tohoto projektu je měřit aktivitu onemocnění v rámci pCD a luminální CD pomocí sekvencí MRI před a po biologické léčbě .

Materiály a metody:

Pacienti Tato multicentrická prospektivní kohortová studie bude provedena na třech místech v Nottinghamu (Nottingham University Hospitals), Londýně (Northwick Park NHS Foundation Trust) a Manchesteru (Salford Royal NHS Foundation Trust). Celkem 25 pacientů (ve věku 16–75 let) s pCD podle PDAI > 4 a posouzení lékařem před zahájením biologické léčby. Všichni způsobilí pacienti dostanou infliximab nebo adalimumab nebo Ustekinumab. Pacienti budou mít infliximab 5 mg/kg i.v. v týdnech 0, 2, 6 a 8 týdně poté, nebo Adalimumab subkutánně (s.c.) v týdnu 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg každé 2 týdny poté nebo Ustekinumab 6 mg/kg i.v. v týdnu 0 a s.c. poté každých 12 týdnů. Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud mají v blízké budoucnosti (12 týdnů) podstoupit operaci.

Studovat design:

Naverbovaní účastníci nebudou mít více než tři návštěvy. Návštěva 1: To bude zahrnovat screening, aby se zajistilo, že účastníci splňují kritéria pro zařazení a nemají žádné z kritérií pro vyloučení. Vyhodnocení MRI (návštěva 2) v 1,5 a poté 3T bude provedeno u všech přijatých před zahájením biologické léčby v týdnu 0. Druhé skenovací sezení MRI bude 12 týdnů po zahájení biologické léčby (návštěva 3). Doba mezi skenováním (MRI) (návštěva 2) a zahájením biologické léčby bude maximálně 4 týdny

MR zobrazovací technika:

Pacient bude umístěn do polohy na zádech (nohy napřed) pro skenování při 1,5T i 3T, s pánví vycentrovanou v povrchové cívce s fázovým polem trupu, pokud se tato poloha neukáže jako příliš nepohodlná. Skenování MRI bude provedeno na 1,5 Tesla ( 2 skenery Philips a 1 GE) a 3T (Philips) v zobrazovacím centru Sir Peter Mansfield na University of Nottingham, v budově Clinical Sciences v Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1,5T) a University College London ( UCL).

Statistická analýza Všechna data budou považována za neparametrická (kvůli malé velikosti vzorku). Data budou prezentována jako medián +/- mezikvartilové rozmezí se všemi porovnáními jednotlivých a více kategorických a spojitých shodných a nespárovaných proměnných. Korelace mezi klinickými a MR koncovými body bude provedena Spearmanovým testem. Jednorozměrná analýza koncových bodů MR bude provedena po 12 týdnech u respondentů a nereagujících pacientů. Pro všechny kandidátní parametry budou vypočteny hodnoty spolehlivosti κ založené na testování pravděpodobnosti X2. Naším cílem je provést vícenásobný regresní model, abychom vytvořili nejvhodnější systém váženého bodování. Dvojité vážení bude použito pro zánětlivé skóre versus anatomické skóre. To však v současné fázi nemusí být možné, ale tato práce poskytne pilotní data pro řádné provedení následné studie. Hodnoty P menší než 0,05 budou považovány za významné. Všechny analýzy budou provedeny pomocí GraphPad Prism.