Perianaalisen Crohnin taudin MR-arviointi (MAP)

Tausta:

Tulehduksellisella suolistosairaudella on Yhdistyneessä kuningaskunnassa noin 620 000 potilasta. PCD on Crohnin taudin fistelisoivan yleisin muoto, johon 20 % sairastaa potilaita ja 30 %:lla heistä on toistuvia taudin oireita. Monimutkaisten fistelien kestävä kliininen remissioaste on vain 37 % 10 vuoden seurannan lopussa.

Tähän mennessä on erittäin vaikeaa mitata luotettavasti sairauden aktiivisuutta fistulien sisällä pCD:ssä.

Potilaat jätetään joskus tarpeettomasti pitkäaikaiseen lääkehoitoon, kun heidän pCD:nsä on saavuttanut kroonisen, fibroottisen ja peruuttamattoman vaiheen. Tämä käytäntö altistaa potilaat tarpeettomasti kliinisille riskeille ja terveydenhuoltojärjestelmät jopa ~20 000 puntaa/potilas/vuosi. Yleisemmin lääkehoidot lopetetaan ennenaikaisesti, mikä johtaa taudin nopeaan uusiutumiseen ja krooniseen fistulaatioon, mikä vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun. Tärkeää on, että PCD:n hoitojen optimointi on erittäin vaikeaa luotettavien sairausmittausten puuttumisen vuoksi. Terapeuttisten lääkkeiden seurantaa ei voida luotettavasti korreloida sairauden aktiivisuustiloihin. Kaikista näistä rajoituksista johtuen hyvin suunniteltuja satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia on ollut hälyttävän vähän. Tätä tarkoitusta varten sekä Euroopan Crohnin ja paksusuolentulehdusjärjestön viides tieteellinen työpaja pCD:stä että kansainvälinen konsensus pCD:n luokittelusta, diagnosoinnista ja hoidosta Kansainvälisen tulehduksellisen suolistosairauden järjestössä ovat korostaneet kiireellistä herkempien ja spesifisempien hoitomuotojen tarvetta. Taudin aktiivisuuden MR-markkerit pCD:ssä. Kun taudin aktiivisuuden luotettavat MR-mitat on validoitu, niitä voidaan käyttää sopivien, halpojen, herkkien ja ei-invasiivisten MR-pohjaisten kliinisen aktiivisuuspisteiden suunnitteluun.

Erilaisia ​​kliinisiä ja radiologisia tulosmittauksia on tutkittu pCD-aktiivisuuden kvantifioimiseksi. Kliininen arvio on karkea ja osallistuu operaattorien väliseen vaihteluun, ja vaste määritellään löyhästi tyhjennysfistulien määrän vähenemiseksi ≥ 50 % ja remissioksi tyhjennysfistulien puuttumiseksi kahdella peräkkäisellä käynnillä. Tätä arviointia ei ole koskaan validoitu, eikä siinä oteta huomioon taudin tulehdustilaa syvällä perineumissa. Perineal Disease Activity Index (PDAI) kehitettiin arvioimaan perianaalisairauden vakavuutta ja hoitovastetta. Se perustuu elämänlaadun ja sairauden vakavuuden arviointiin. PDAI-pistemäärä on 87 % tarkka ja luokittelee potilaiden taudin aktiivisuuden väärin 10 %:ssa tapauksista, mutta se on herkkä muutokselle lääkehoidon jälkeen, eikä sen remissiorajaa ole koskaan määritetty kunnolla.

Kultastandardi PCD:n kuvantamismenetelmä on lantion MRI. Äskettäinen meta-analyysi osoitti, että MRI:n herkkyys fistelin havaitsemiseksi oli 0,87 (95 % CI: 0,63-0,96) mutta alhainen spesifisyys 0,69 (95 %:n luottamusväli (CI): 0,51-0,82).

T2-painotettu MR-sekvenssi, jossa on rasvaa vähentäviä sekvenssejä, on tällä hetkellä suositeltava tekniikka MR-fistelikuvauksessa. Tämä on Van Assche 1 -pistemäärän perusta. Tämän MR-pohjaisen pistemäärän ehdotettiin tarjoavan yhdistettyä tietoa anatomisen fistelin kuvauksesta ja tulehdusaktiivisuutta heijastavista ominaisuuksista. Pistemäärä on epäherkkä kliinisen vasteen suhteen, eikä merkitsevää eroa ole havaittu kliinisissä vasteissa antituumorinekroositekijä (anti-TNF) -hoitoon ennen hoitoa ja 6 viikkoa hoidon jälkeen, eikä myöskään kliinisten vasteiden ja ei-vastetta saaneiden välillä ollut eroa. . Pitkäaikaiset tutkimukset toistivat nämä löydökset ja osoittivat myös vähintään 12 kuukauden epäyhtenäisyyden kliinisen ja radiologisen remission välillä. T1-painotetut gadoliniumilla tehostetut kuvat eivät muuttuneet merkittävästi ennen hoitoa tai sen jälkeen. Näiden MR-pohjaisten fisteliaktiivisuuden mittareiden ja muiden tunnettujen sairauden aktiivisuuden merkkiaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin ja PDAI:n välillä ei havaittu korrelaatiota.

Suurin osa julkaistuista tutkimuksista on tehty 1,5T:llä. Nottinghamin, Lontoon ja Manchesterin yliopistoissa saatavilla olevat 3T-skannerit tarjoavat paremman resoluution ja herkkyyden, minkä ansiosta voimme suunnitella parempia kliinisiä protokollia, jotka sisältävät kvantitatiivisen MRI:n. 3T MR-skannereita on saatavilla National Health Servicen (NHS) rahastoista, mutta niitä ei käytetä rutiininomaisesti PCD:n arvioimiseen. Tavoitteenamme on kehittää optimoitu protokolla 3T-kuvaukseen, vaikka odotammekin, että tulokset pystyvät parantamaan myös 1,5T-kuvausta. Tämä työ luo paradigman muutoksen sairauden aktiivisuuden radiologisessa seurannassa pCD:ssä.

Viimeaikaiset työt ovat korostaneet magnetisation transfer (MT) MRI-tekniikoiden7 käyttöä tulehduksen kvantifioinnissa ja sen erottamisessa fibroosista. MT tuottaa kontrastia, jonka määrää suurten makromolekyylien osuus ja immobilisoidut fosfolipidisolukalvot kudoksissa. Erityisesti yhdistettynä T2-mittauksiin MT voi olla hyödyllinen tulehduksen erottamisessa ja kvantitatiivisessa määrittämisessä kollageenin suhteellisen puutteen perusteella ja tulehtuneiden perianaalifisteleiden erottamisessa, jotka tarvitsevat hoitoa muista kroonisista fibroottisista ja palautumattomista fistelistä, jotka eivät reagoiisi hoitoon - potilaiden parempi valinta kallista lääketieteellistä tai kirurgista hoitoa.

DCE on osoittanut huomattavaa paranemista potilailla, joille myöhemmin kehittyy perianaalisia paiseita, jotka vaativat kirurgista hoitoa tai vaativat lääketieteellistä hoidon eskalaatiota. Muutokset ajoituksissa, joissa kudos ottaa varjoaineen, voivat myös antaa tietoa siitä, onko kudos edelleen aktiivisesti tulehtunut.

Varhaiset pilottitiedot fistelin volumetriikasta ja diffuusiopainotetusta MRI:stä luminaalisessa Crohnin taudissa ovat osoittaneet hyvän korrelaation sairauden aktiivisuuteen sekä pCD:ssä että luminaalisessa sairaudessa. Diffuusiopainotetussa magneettikuvauksessa kontrastin lähde on tulehtuneissa, turvotuissa kudoksissa esiintyvien vesimolekyylien lisääntyneen määrän liike.

Ehdotamme, että uudet MR-tekniikat mahdollistavat pCD:n tulehdustaakan kvantifioinnin tarkemmin. Tämä mahdollistaa paremman potilaiden seurannan ja tehokkaamman kliinisen päätöksenteon. Tarvitaan parempaa lääketieteellistä hoitoa ja oikea-aikaisempaa hoidon aloittamista, optimointia ja hoidon lopettamista. Lisäksi, vaikka varhaista tietoa terapeuttisten lääkkeiden seurannasta on tulossa luminaalisessa Crohnin taudissa, samankaltaisia ​​tietoja ei ole PCD:stä, koska taudin aktiivisuutta koskevia asianmukaisia ​​mittareita ei ole. MR-metodologian parantaminen käyttämällä kvantitatiivista MRI:tä tulehduksen erottamiseen fibroottisista kudoksista ja fistelin koon määrittämiseksi paremmin mahdollistaa herkän kliinisen pisteytysjärjestelmän suunnittelun ja validoinnin. Käytämme 3T:n parannettua herkkyyttä optimaalisten kuvantamismenetelmien kehittämiseen ja käytämme sitten näitä tuloksia sopivan kliinisen pistemäärän räätälöimiseen. Selvitämme, voidaanko tätä arvoa käyttää sekä 3T että 1,5T.

Tavoitteet ja hypoteesi:

Yleinen hypoteesi on, että uudemmat MRI-tekniikat, kuten MT, DWI ja DCE, sopivat paremmin pCD:n tulehduksellisen vs fibroottisen taakan mittaamiseen. Tämän projektin tavoitteena on mitata sairauden aktiivisuutta pCD:ssä ja luminaalisessa CD:ssä käyttämällä MRI-sekvenssejä ennen biologista hoitoa ja sen jälkeen. .

Materiaalit ja menetelmät:

Potilaat Tämä monikeskustutkimus tehdään kolmessa paikassa Nottinghamissa (Nottingham University Hospitals), Lontoossa (Northwick Park NHS Foundation Trust) ja Manchesterissa (Salford Royal NHS Foundation Trust). Yhteensä 25 potilasta (ikä 16-75 vuotta), joilla on pCD, jonka PDAI:n on arvioitu olevan > 4 ja lääkärin arvion mukaan ennen biologisen hoidon aloittamista. Kaikki kelvolliset potilaat saavat infliksimabia tai adalimumabia tai ustekinumabia. Potilaat saavat infliksimabia 5 mg/kg i.v. sen jälkeen viikoilla 0, 2, 6 ja 8 viikoittain tai adalimumabi subkutaanisesti (s.c.) viikolla 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg joka 2. viikko sen jälkeen tai Ustekinumabi 6 mg/kg i.v. viikolla 0 ja painoon perustuva s.c. 12 viikon välein sen jälkeen. Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos heille on tulossa leikkaus lähitulevaisuudessa (12 viikkoa).

Opintosuunnitelma:

Rekrytoiduilla osallistujilla on enintään kolme käyntiä. Vierailu 1: Tähän sisältyy seulonta sen varmistamiseksi, että osallistujat täyttävät osallistumiskriteerit ja heillä ei ole mitään poissulkemiskriteereistä. MRI-arviointi (käynti 2) klo 1,5 ja sitten 3T suoritetaan kaikille palvelukseen otetuille ennen biologisen hoidon aloittamista viikolla 0. Toinen MRI-skannauskerta on 12 viikkoa biologisten hoitojen alkamisen jälkeen (käynti 3). Skannauksen (MRI) (käynti 2) ja biologisen hoidon alkamisen välinen aika on enintään 4 viikkoa

MR-kuvaustekniikka:

Potilas sijoitetaan makuuasentoon (jalat edellä) skannausta varten sekä 1,5 T:n että 3 T:n kohdalla, ja lantio keskitetään vartalon vaiheittaiseen pintakelaan, ellei tämä asento ole liian epämiellyttävä. MRI-skannaus suoritetaan 1,5 teslalla ( 2 Philips ja 1 GE) ja 3T (Philips) skannerit Nottinghamin yliopiston Sir Peter Mansfield Imaging Centerissä, Clinical Sciences Building Salford Royalin NHS Foundation Trustissa, Northwick park NHS trust (1.5T) ja University College London ( UCL).

Tilastollinen analyysi Kaikkien tietojen oletetaan olevan ei-parametrisia (pienen otoskoon vuoksi). Tiedot esitetään mediaanina +/- kvartiilien välisenä vaihteluvälinä, kun kaikki yksittäisten ja useiden kategoristen ja jatkuvien yhteensopivien ja yhteensopimattomien muuttujien vertailut on tehty vastaavasti. Kliinisen ja MR-päätepisteiden välinen korrelaatio suoritetaan Spearman-testillä. MR-päätepisteistä tehdään yksimuuttuja-analyysi 12 viikon kuluttua vasteen saaneille ja ei-vastettaville. Kaikille ehdokasparametreille lasketaan κ-luotettavuusarvot, jotka perustuvat X2-todennäköisyystestaukseen. Pyrimme toteuttamaan moninkertaisen regressiomallin luodaksemme parhaiten sopivan painotetun pisteytysjärjestelmän. Tulehduksellisiin pisteisiin verrattuna anatomisiin pisteisiin sovelletaan kaksoispainotusta. Tämä ei kuitenkaan ehkä ole mahdollista tässä nykyisessä vaiheessa, mutta tämä työ tarjoaa pilottidataa myöhempään tutkimukseen. P-arvot, jotka ovat alle 0,05, katsotaan merkitseviksi. Kaikki analyysit suoritetaan GraphPad Prism -sovelluksella.