MR-beoordeling van de ziekte van Perianale Crohn (MAP)

Achtergrond:

Inflammatoire darmziekte heeft in het Verenigd Koninkrijk een prevalentie van ~620.000 patiënten. PCD is de meest voorkomende vorm van fistelvorming bij de ziekte van Crohn: 20% van de patiënten heeft er last van en 30% van hen ervaart terugkerende ziektesymptomen. Het percentage duurzame klinische remissies voor complexe fistels is slechts 37% aan het einde van een follow-up van 10 jaar.

Tot op heden is het erg moeilijk om de ziekteactiviteit in de fistels bij pCD betrouwbaar te meten.

Patiënten worden soms nodeloos langdurig medisch behandeld wanneer hun pCD een chronisch, fibrotisch en onomkeerbaar stadium heeft bereikt. Deze praktijk stelt patiënten nodeloos bloot aan klinische risico's en gezondheidszorgsystemen aan financiële kosten tot wel £ 20.000/patiënt/jaar. Vaker worden medische therapieën voortijdig stopgezet, wat leidt tot een snelle terugkeer van de ziekte en chronische fistels met een grote impact op de kwaliteit van leven. Belangrijk is dat het erg moeilijk is om therapieën voor pCD te optimaliseren vanwege het ontbreken van betrouwbare ziektemetingen. Het is niet mogelijk om therapeutische geneesmiddelmonitoring op betrouwbare wijze te correleren met ziekteactiviteitstoestanden. Vanwege al deze beperkingen is er een alarmerend gebrek aan goed opgezette gerandomiseerde klinische onderzoeken. Daartoe hebben zowel de 5e wetenschappelijke workshop over pCD van de Europese organisatie voor de ziekte van Crohn en colitis als de wereldwijde consensus over de classificatie, diagnose en behandeling van pCD door de internationale organisatie voor inflammatoire darmaandoeningen de dringende behoefte aan meer gevoelige en specifieke MR-markers van ziekteactiviteit in pCD. Zodra betrouwbare MR-metingen van ziekteactiviteit zijn gevalideerd, kunnen deze worden gebruikt om geschikte, goedkope, gevoelige en niet-invasieve op MR gebaseerde klinische activiteitsscores te ontwerpen.

Verschillende klinische en radiologische uitkomstmaten zijn onderzocht om pCD-activiteit te kwantificeren. Klinische beoordeling is ruw en hangt samen met interoperator-variabiliteit, met respons losjes gedefinieerd als een vermindering van ≥50% in het aantal drainerende fistels en remissie van de afwezigheid van drainerende fistels bij twee opeenvolgende bezoeken. Deze beoordeling is nooit gevalideerd en houdt geen rekening met de ontstekingstoestand van de ziekte diep in het perineum. Er is een Perineal Disease Activity Index (PDAI) ontwikkeld om de ernst van de perianale ziekte en de respons op therapie te beoordelen. Het is gebaseerd op de beoordeling van de kwaliteit van leven en de ernst van de ziekte. De PDAI-score is voor 87% nauwkeurig en classificeert de ziekteactiviteit van de patiënt in 10% van de gevallen verkeerd, maar is ongevoelig voor verandering na medische therapie en de remissiegrens is nooit goed bepaald.

De gouden standaard beeldvormende modaliteit voor pCD is bekken-MRI. Een recente meta-analyse wees op een sensitiviteit van MRI voor fisteldetectie van 0,87 (95% BI: 0,63-0,96). maar een lage specificiteit van 0,69 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,51-0,82).

Een T2-gewogen MR-sequentie met vetonderdrukkende sequenties is de momenteel geadviseerde techniek voor MR-fistelbeeldvorming. Dit vormt de basis van de Van Assche 1-score. Deze op MR gebaseerde score werd voorgesteld om gecombineerde informatie te verschaffen over anatomische fistelbeschrijving en kenmerken die ontstekingsactiviteit weerspiegelen. De score is ongevoelig voor klinische respons, er is geen significant verschil aangetoond bij klinische responders op antitumornecrosefactor (anti-TNF)-therapie vóór en 6 weken na behandeling, noch was er een verschil in de score tussen klinische responders en non-responders . Langetermijnstudies repliceerden deze bevindingen en toonden ook een discrepantie van ten minste 12 maanden tussen klinische en radiologische remissie. T1-gewogen gadolinium-versterkte beelden veranderden niet significant voor of na de behandeling. Er werd geen correlatie gevonden tussen deze op MR gebaseerde metingen van fistelactiviteit en andere bekende markers van ziekteactiviteit zoals C-reactief proteïne en de PDAI.

De meeste gepubliceerde onderzoeken zijn uitgevoerd bij 1,5T. De 3T-scanners die beschikbaar zijn aan de universiteiten van Nottingham, Londen en Manchester zullen een betere resolutie en gevoeligheid bieden, waardoor we betere klinische protocollen kunnen ontwerpen waarin kwantitatieve MRI is opgenomen. 3T MR-scanners zijn beschikbaar in trusts van de National Health Service (NHS), maar worden niet routinematig gebruikt voor de beoordeling van pCD. Ons doel is om een ​​geoptimaliseerd protocol voor 3T-beeldvorming te ontwikkelen, hoewel we verwachten dat onze resultaten ook in staat zullen zijn om 1,5T-beeldvorming te verbeteren. Dit werk zal een paradigmaverschuiving teweegbrengen in de radiologische monitoring van ziekteactiviteit in pCD.

Recent werk heeft het gebruik van MRI-technieken voor magnetisatieoverdracht (MT)7 benadrukt om ontsteking te kwantificeren en dit te onderscheiden van fibrose. MT genereert contrast dat wordt bepaald door de fractie van grote macromoleculen en de geïmmobiliseerde fosfolipide celmembranen in weefsels. Met name in combinatie met T2-metingen kan MT nuttig zijn bij het differentiëren en kwantificeren van ontstekingen door de relatieve afwezigheid van collageen, en bij het onderscheiden van ontstoken perianale fistels die behandeling nodig hebben van andere chronische fibrotische en onomkeerbare fistels die niet op behandeling zouden reageren - betere selectie van patiënten voor dure medische of chirurgische behandeling.

DCE heeft een duidelijke verbetering laten zien bij patiënten die later perianale abcessen ontwikkelen die een chirurgische behandeling of een medische escalatie van de therapie nodig hebben. Veranderingen in de timing van hoe het weefsel het contrastmiddel opneemt, kunnen ook informatie opleveren over de vraag of het weefsel nog steeds actief ontstoken is.

Vroege pilotgegevens over fistelvolumetrie en diffusiegewogen MRI bij luminale ziekte van Crohn hebben een goede correlatie aangetoond met ziekteactiviteit, zowel bij pCD als bij luminale ziekte. Bij diffusiegewogen MRI is de bron van het contrast de beweging van het toegenomen aantal watermoleculen dat wordt aangetroffen in ontstoken, oedemateus weefsel.

We stellen voor dat nieuwe MR-technieken het mogelijk zullen maken om de inflammatoire belasting binnen pCD nauwkeuriger te kwantificeren. Dit zal een betere follow-up van de patiënt en een effectievere klinische besluitvorming mogelijk maken. Er is behoefte aan een betere medische behandeling met een snellere aanvang van de therapie, optimalisatie en stopzetting van de therapie. Bovendien, hoewel vroege gegevens over therapeutische geneesmiddelmonitoring opduiken bij de ziekte van luminale Crohn, ontbreken vergelijkbare gegevens bij pCD vanwege het ontbreken van geschikte metingen van ziekteactiviteit. Het verbeteren van de MR-methodiek, door gebruik te maken van kwantitatieve MRI om ontstekingen te scheiden van fibrotische weefsels, en om de fistelgrootte beter te bepalen, zal het ontwerp en de validatie van een gevoelig klinisch scoresysteem mogelijk maken. We zullen de verbeterde gevoeligheid van 3T gebruiken om optimale beeldvormende benaderingen te ontwikkelen en deze resultaten vervolgens gebruiken om een ​​geschikte klinische score op maat te maken. We gaan bepalen of deze score zowel bij 3T als bij 1.5T gebruikt kan worden.

Doelstellingen en hypothese:

De algemene hypothese is dat nieuwere MRI-technieken zoals MT, DWI en DCE beter geschikt zijn voor het meten van de inflammatoire vs. .

Materialen en methodes:

Patiënten Deze multicenter prospectieve cohortstudie zal worden uitgevoerd op drie locaties in Nottingham (Nottingham University Hospitals), Londen (Northwick Park NHS Foundation Trust) en Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust). Een totaal van 25 patiënten (leeftijd 16-75 jaar) met pCD zoals beoordeeld door een PDAI van> 4 en een beoordeling door een arts, voorafgaand aan het begin van biologische therapie. Alle in aanmerking komende patiënten krijgen infliximab of adalimumab of Ustekinumab. Patiënten krijgen infliximab 5 mg/kg i.v. in week 0, 2, 6 en 8 wekelijks daarna, of Adalimumab subcutaan (s.c.) in week 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg elke 2 weken daarna of Ustekinumab 6 mg/kg i.v. in week 0 en een op gewicht gebaseerde s.c. daarna elke 12 weken. Patiënten zullen worden uitgesloten van het onderzoek als ze in de nabije toekomst (12 weken) een operatie moeten ondergaan.

Studie ontwerp:

Geworven deelnemers krijgen niet meer dan drie bezoeken. Bezoek 1: Dit omvat screening om ervoor te zorgen dat deelnemers voldoen aan de inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria bezitten. De MRI-evaluatie (bezoek 2) om 1,5 en daarna 3T zal worden uitgevoerd voor al degenen die zijn aangeworven voordat ze in week 0 met biologische therapie beginnen. De tweede MRI-scansessie is 12 weken na het begin van de biologische therapie (bezoek 3). De periode tussen scan (MRI) (bezoek 2) en aanvang biologische therapie is maximaal 4 weken

MR-beeldvormingstechniek:

De patiënt wordt in rugligging geplaatst (voeten eerst) voor het scannen op zowel 1,5 T als 3 T, met het bekken gecentreerd in een torso phased-array oppervlaktespoel, tenzij deze positie te oncomfortabel blijkt. De MRI-scan wordt uitgevoerd op 1,5 Tesla ( 2 Philips en 1 GE) en 3T (Philips) scanners in het Sir Peter Mansfield Imaging Center aan de Universiteit van Nottingham, het Clinical Sciences Building aan de Salford Royal NHS Foundation Trust, Northwick park NHS trust (1.5T) en University College London ( UCL).

Statistische analyse Van alle gegevens wordt aangenomen dat ze niet-parametrisch zijn (vanwege de kleine steekproefomvang). Gegevens worden gepresenteerd als mediaan +/- interkwartielbereik, waarbij alle vergelijkingen van enkelvoudige en meervoudige categorische en continue gematchte en niet-gematchte variabelen dienovereenkomstig worden uitgevoerd. Correlatie tussen de klinische en MR-eindpunten zal worden uitgevoerd met een Spearman-test. Er zal een univariate analyse worden uitgevoerd van de MR-eindpunten na 12 weken voor responders en non-responders. Voor alle kandidaatparameters worden κ-betrouwbaarheidswaarden berekend op basis van X2-kanstests. We streven ernaar om een ​​meervoudig regressiemodel uit te voeren om het best passende gewogen scoresysteem te creëren. Er zal een dubbele weging worden toegepast voor inflammatoire scores versus anatomische scores. Dit is in dit huidige stadium echter misschien niet mogelijk, maar dit werk zal de proefgegevens opleveren om een ​​stroomafwaartse studie goed te laten verlopen. P-waarden van minder dan 0,05 worden als significant beschouwd. Alle analyses worden uitgevoerd met GraphPad Prism.