МР-оценка перианальной болезни Крона (MAP)

Фон:

Воспалительное заболевание кишечника имеет распространенность в Соединенном Королевстве примерно у 620 000 пациентов. PCD является наиболее распространенной формой фистулизирующей болезни Крона, поражающей 20% пациентов, и у 30% из них наблюдаются рецидивирующие симптомы заболевания. Частота стойкой клинической ремиссии сложных свищей составляет всего 37% в конце 10-летнего наблюдения.

На сегодняшний день очень сложно надежно измерить активность заболевания в свищах при ПКД.

Пациентов иногда без необходимости оставляют на длительной медикаментозной терапии, когда их ПКД достигла хронической, фиброзной и необратимой стадии. Эта практика напрасно подвергает пациентов клиническому риску, а системы здравоохранения - финансовым расходам до ~ 20 000 фунтов стерлингов на пациента в год. Чаще медикаментозное лечение прекращают преждевременно, что приводит к быстрому рецидиву заболевания и хроническому образованию фистул, что серьезно влияет на качество жизни. Важно отметить, что очень сложно оптимизировать терапию ПКС из-за отсутствия надежных показателей заболевания. Невозможно надежно связать мониторинг терапевтических препаратов с состоянием активности болезни. Из-за всех этих ограничений наблюдается тревожная нехватка хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний. С этой целью как 5-й Научный семинар по ПЦД Европейской организации Крона и колита, так и глобальный консенсус по классификации, диагностике и лечению ПЦД Международной организации воспалительных заболеваний кишечника подчеркнули настоятельную потребность в более чувствительных и конкретных МР-маркеры активности заболевания при ПКД. Как только будут подтверждены надежные МР-измерения активности заболевания, их можно будет использовать для разработки подходящих, недорогих, чувствительных и неинвазивных показателей клинической активности на основе МР.

Для количественной оценки активности ПКД были исследованы различные клинические и радиологические показатели результатов. Клиническая оценка является грубой и зависит от межоператорской изменчивости, при этом ответ приблизительно определяется как уменьшение количества дренирующих свищей на ≥50% и ремиссия при отсутствии дренирующих свищей при двух последовательных визитах. Эта оценка никогда не была подтверждена и не принимает во внимание воспалительное состояние болезни глубоко в промежности. Индекс активности перианального заболевания (PDAI) был разработан для оценки тяжести перианального заболевания и ответа на терапию. Он основан на оценке качества жизни и тяжести заболевания. Оценка PDAI точна на 87% и ошибочно классифицирует активность заболевания у пациентов в 10% случаев, но нечувствительна к изменениям после медикаментозной терапии, а порог ремиссии никогда не определялся должным образом.

Золотым стандартом визуализации для ПЦД является МРТ малого таза. Недавний метаанализ показал, что чувствительность МРТ для обнаружения свищей составляет 0,87 (95% ДИ: 0,63-0,96). но низкая специфичность 0,69 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,51-0,82).

T2-взвешенная МР-последовательность с последовательностями с подавлением жира является рекомендуемым в настоящее время методом МР-визуализации фистулы. Это составляет основу оценки Van Assche 1. Эта оценка на основе МРТ была предложена для предоставления объединенной информации об анатомическом описании фистулы и характеристиках, отражающих воспалительную активность. Оценка нечувствительна к клиническому ответу, при этом не было выявлено существенной разницы между клиническими ответчиками на терапию против фактора некроза опухоли (анти-ФНО) до и через 6 недель после лечения, а также не было различий в баллах между клинически ответившими и не ответившими на лечение. . Более долгосрочные исследования повторили эти результаты, а также показали несоответствие между клинической и рентгенологической ремиссией не менее 12 месяцев. Т1-взвешенные изображения, усиленные гадолинием, существенно не изменились ни до, ни после лечения. Не было обнаружено корреляции между этими показателями активности фистулы, основанными на МРТ, и другими известными маркерами активности заболевания, такими как С-реактивный белок и PDAI.

Большинство опубликованных исследований проводились при 1,5 Тл. Сканеры 3T, доступные в университетах Ноттингема, Лондона и Манчестера, обеспечат лучшее разрешение и чувствительность, что позволит нам разработать лучшие клинические протоколы, включающие количественную МРТ. МР-сканеры 3T доступны в фондах Национальной службы здравоохранения (NHS), но обычно не используются для оценки pCD. Наша цель — разработать оптимизированный протокол для визуализации 3T, хотя мы ожидаем, что наши результаты также смогут улучшить визуализацию 1,5T. Эта работа создаст сдвиг парадигмы в радиологическом мониторинге активности заболевания при ПКД.

Недавняя работа подчеркнула использование методов МРТ с переносом намагниченности (MT)7 для количественной оценки воспаления и дифференциации его от фиброза. МТ генерирует контраст, который определяется долей крупных макромолекул и иммобилизованных фосфолипидных клеточных мембран в тканях. В частности, в сочетании с измерениями T2, МТ может быть полезна для дифференциации и количественной оценки воспаления по относительному отсутствию коллагена, а также для дифференциации воспаленных перианальных свищей, требующих лечения, от других хронических фиброзных и необратимых свищей, которые не реагируют на лечение — лучший отбор пациентов для дорогостоящее медикаментозное или хирургическое лечение.

DCE показал заметное улучшение у пациентов, у которых позже развились перианальные абсцессы, нуждающиеся в хирургическом лечении или в медикаментозной эскалации терапии. Изменения времени поглощения контрастного вещества тканью также могут предоставить информацию о том, активно ли воспаляется ткань.

Ранние экспериментальные данные по объемному анализу фистулы и диффузионно-взвешенной МРТ при люминальной болезни Крона показали хорошую корреляцию с активностью заболевания как при пКД, так и при люминальной болезни. В диффузионно-взвешенной МРТ источником контраста является движение повышенного количества молекул воды в воспаленных, отечных тканях.

Мы предполагаем, что новые методы МРТ позволят более точно количественно оценить воспалительную нагрузку при поликистозных заболеваниях. Это позволит лучше наблюдать за пациентами и принимать более эффективные клинические решения. Необходимо лучшее медикаментозное лечение с более своевременным началом терапии, оптимизацией и прекращением терапии. Более того, хотя появляются ранние данные о терапевтическом лекарственном мониторинге при люминальной болезни Крона, аналогичные данные отсутствуют при ПКС из-за отсутствия соответствующих показателей активности заболевания. Улучшение методологии МРТ за счет использования количественной МРТ для отделения воспалений от фиброзных тканей и лучшего определения размера фистулы позволит разработать и проверить чувствительную систему клинической оценки. Мы будем использовать улучшенную чувствительность 3T для разработки оптимальных подходов к визуализации, а затем использовать эти результаты для адаптации удобной клинической оценки. Мы определим, можно ли использовать эту оценку как при 3T, так и при 1,5T.

Цели и гипотеза:

Общая гипотеза состоит в том, что новые методы МРТ, такие как МТ, ДВИ и ДКЭ, лучше подходят для измерения воспалительной и фиброзной нагрузки при поликистозных заболеваниях. .

Материалы и методы:

Пациенты Это многоцентровое проспективное когортное исследование будет проводиться в трех центрах в Ноттингеме (больницы Ноттингемского университета), Лондоне (траст фонда Нортвик-Парк NHS) и Манчестере (траст фонда Salford Royal NHS Foundation Trust). В общей сложности 25 пациентов (возраст 16-75 лет) с pCD, что было определено PDAI> 4 и клинической оценкой до начала биологической терапии. Все подходящие пациенты будут получать инфликсимаб, адалимумаб или устекинумаб. Пациенты будут получать инфликсимаб 5 мг/кг внутривенно. на 0, 2, 6 и 8 неделе после этого или адалимумаб подкожно (п/к) на 0 неделе (160 мг), 2 (80 мг), 40 мг каждые 2 недели после этого или устекинумаб 6 мг/кг в/в. на неделе 0 и п/к в зависимости от веса. каждые 12 недель после этого. Пациенты будут исключены из исследования, если им предстоит операция в ближайшем будущем (12 недель).

Дизайн исследования:

Набранные участники будут иметь не более трех посещений. Посещение 1: оно будет включать скрининг, чтобы убедиться, что участники соответствуют критериям включения и не имеют ни одного из критериев исключения. МРТ-оценка (посещение 2) через 1,5, а затем через 3T будет проводиться для всех тех, кто был набран до начала биологической терапии на неделе 0. Второй сеанс МРТ-сканирования будет через 12 недель после начала биологической терапии (посещение 3). Период между сканированием (МРТ) (посещение 2) и началом биологической терапии будет составлять максимум 4 недели.

Техника МР-томографии:

Пациент будет помещен в положение лежа на спине (ноги вперед) для сканирования как при 1,5 Тл, так и при 3 Тл, при этом таз будет центрирован внутри торсовой катушки с фазированной решеткой, если это положение не окажется слишком неудобным. МРТ-сканирование будет проводиться при 1,5 Тесла ( 2 сканера Philips и 1 GE) и 3T (Philips) в Центре обработки изображений сэра Питера Мэнсфилда в Ноттингемском университете, в здании клинических наук Фонда Salford Royal NHS, в фонде Northwick park NHS (1,5T) и в Университетском колледже Лондона ( УКЛ).

Статистический анализ Все данные будут считаться непараметрическими (из-за небольшого размера выборки). Данные будут представлены в виде медианы +/- межквартильный размах, при этом все сравнения одиночных и множественных категориальных и непрерывных совпадающих и несовпадающих переменных будут выполнены соответствующим образом. Корреляция между клиническими и МРТ конечными точками будет проводиться с помощью теста Спирмена. Будет проведен одномерный анализ конечных точек МР через 12 недель для ответивших и не ответивших. Для всех параметров-кандидатов будут рассчитаны значения надежности κ на основе вероятностного тестирования X2. Мы стремимся использовать модель множественной регрессии, чтобы создать наиболее подходящую взвешенную систему оценки. Двойное взвешивание будет применяться для оценок воспаления по сравнению с анатомическими оценками. Однако на данном этапе это может оказаться невозможным, но эта работа предоставит пилотные данные для надлежащего проведения последующих исследований. Значения P менее 0,05 будут считаться значимыми. Все анализы будут проводиться с помощью GraphPad Prism.