MR-Beurteilung des perianalen Morbus Crohn (MAP)

Hintergrund:

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen haben im Vereinigten Königreich eine Prävalenz von ~620.000 Patienten. PCD ist die häufigste Form des fistulierenden Morbus Crohn, von dem 20 % der Patienten betroffen sind und bei 30 % wiederkehrende Krankheitssymptome auftreten. Die dauerhafte klinische Remissionsrate für komplexe Fisteln beträgt nur 37 % am Ende einer 10-jährigen Nachbeobachtung.

Bis heute ist es sehr schwierig, die Krankheitsaktivität innerhalb der Fisteln bei pCD zuverlässig zu messen.

Patienten werden manchmal unnötigerweise einer langfristigen medizinischen Therapie ausgesetzt, wenn ihre pCD ein chronisches, fibrotisches und irreversibles Stadium erreicht hat. Diese Praxis setzt Patienten unnötig klinischen Risiken und Gesundheitssystemen finanziellen Kosten von bis zu 20.000 £/Patient/Jahr aus. Häufiger werden medizinische Therapien vorzeitig abgebrochen, was zu einem sofortigen Wiederauftreten der Krankheit und einer chronischen Fistulierung mit erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität führt. Wichtig ist, dass es aufgrund des Fehlens zuverlässiger Krankheitsmaße sehr schwierig ist, Therapien für pCD zu optimieren. Es ist nicht möglich, das therapeutische Arzneimittelmonitoring zuverlässig mit Krankheitsaktivitätszuständen zu korrelieren. Aufgrund all dieser Einschränkungen gab es einen alarmierenden Mangel an gut konzipierten randomisierten klinischen Studien. Zu diesem Zweck haben sowohl der 5. wissenschaftliche Workshop zu pCD der European Crohn's and Colitis Organization als auch der globale Konsens über die Klassifizierung, Diagnose und Behandlung von pCD durch die internationale Organisation für chronisch entzündliche Darmerkrankungen die dringende Notwendigkeit von sensitiveren und spezifischeren Verfahren hervorgehoben MR-Marker der Krankheitsaktivität bei pCD. Sobald zuverlässige MR-Messwerte der Krankheitsaktivität validiert wurden, können diese verwendet werden, um geeignete, kostengünstige, sensitive und nicht-invasive MR-basierte klinische Aktivitäts-Scores zu entwerfen.

Verschiedene klinische und radiologische Messgrößen wurden untersucht, um die pCD-Aktivität zu quantifizieren. Die klinische Bewertung ist grob und hängt von der Variabilität zwischen den Operateuren ab, wobei das Ansprechen grob definiert ist als eine Verringerung der Anzahl der entleerenden Fisteln um ≥50 % und als Remission das Fehlen von entleerenden Fisteln bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen. Diese Einschätzung wurde nie validiert und berücksichtigt nicht den entzündlichen Zustand der Krankheit tief im Perineum. Ein Perineal Disease Activity Index (PDAI) wurde entwickelt, um die Schwere der perianalen Erkrankung und das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Sie basiert auf der Beurteilung der Lebensqualität und der Schwere der Erkrankung. Der PDAI-Score ist zu 87 % genau und stuft die Krankheitsaktivität der Patienten in 10 % der Fälle falsch ein, ist jedoch unempfindlich gegenüber Veränderungen nach einer medizinischen Therapie und sein Remissions-Cutoff wurde nie richtig bestimmt.

Die Goldstandard-Bildgebungsmodalität für pCD ist die MRT des Beckens. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse ergab eine Sensitivität der MRT für die Erkennung von Fisteln von 0,87 (95 % KI: 0,63–0,96). aber eine niedrige Spezifität von 0,69 (95 % Konfidenzintervall (KI): 0,51–0,82).

Eine T2-gewichtete MR-Sequenz mit Fettunterdrückungssequenzen ist die derzeit empfohlene Technik für die MR-Fistelbildgebung. Dies bildet die Grundlage des Van Assche 1-Scores. Dieser MR-basierte Score wurde vorgeschlagen, um kombinierte Informationen zur anatomischen Fistelbeschreibung und Merkmalen zu liefern, die die entzündliche Aktivität widerspiegeln. Der Score ist unempfindlich gegenüber dem klinischen Ansprechen, wobei bei klinischen Respondern auf eine Anti-Tumornekrosefaktor (Anti-TNF)-Therapie vor und 6 Wochen nach der Behandlung kein signifikanter Unterschied gezeigt wurde, noch gab es einen Unterschied im Score zwischen klinischen Respondern und Non-Respondern . Längerfristige Studien replizierten diese Ergebnisse und zeigten auch eine Diskrepanz von mindestens 12 Monaten zwischen klinischer und radiologischer Remission. T1-gewichtete gadoliniumverstärkte Bilder veränderten sich weder vor noch nach der Behandlung signifikant . Es wurde keine Korrelation zwischen diesen MR-basierten Messungen der Fistelaktivität und anderen bekannten Markern der Krankheitsaktivität wie dem C-reaktiven Protein und dem PDAI gefunden.

Die Mehrzahl der veröffentlichten Studien wurde bei 1,5 T durchgeführt. Die an den Universitäten von Nottingham, London und Manchester verfügbaren 3T-Scanner werden eine bessere Auflösung und Empfindlichkeit bieten, was es uns ermöglicht, bessere klinische Protokolle mit quantitativer MRT zu entwerfen. 3T-MRT-Scanner sind in Trusts des National Health Service (NHS) erhältlich, werden jedoch nicht routinemäßig für die Beurteilung von pCD verwendet. Unser Ziel ist es, ein optimiertes Protokoll für die 3T-Bildgebung zu entwickeln, obwohl wir davon ausgehen, dass unsere Ergebnisse auch die 1,5T-Bildgebung verbessern können. Diese Arbeit wird einen Paradigmenwechsel in der radiologischen Überwachung der Krankheitsaktivität bei pCD herbeiführen.

Jüngste Arbeiten haben die Verwendung von MRT-Techniken mit Magnetisierungstransfer (MT)7 zur Quantifizierung von Entzündungen und deren Unterscheidung von Fibrose hervorgehoben. MT erzeugt einen Kontrast, der durch den Anteil an großen Makromolekülen und den immobilisierten Phospholipid-Zellmembranen in Geweben bestimmt wird. Insbesondere in Kombination mit T2-Messungen kann MT hilfreich sein, um Entzündungen durch das relative Fehlen von Kollagen zu differenzieren und zu quantifizieren und entzündete perianale Fisteln, die behandelt werden müssen, von anderen chronischen fibrotischen und irreversiblen Fisteln zu unterscheiden, die nicht auf eine Behandlung ansprechen würden – eine bessere Auswahl der Patienten für teure medizinische oder chirurgische Behandlung.

DCE hat eine deutliche Verbesserung bei Patienten gezeigt, die später perianale Abszesse entwickeln, die eine chirurgische Behandlung oder eine medizinische Eskalation der Therapie benötigen. Änderungen im Zeitpunkt der Aufnahme des Kontrastmittels durch das Gewebe können auch Aufschluss darüber geben, ob das Gewebe noch aktiv entzündet ist.

Frühe Pilotdaten zu Fistelvolumetrie und diffusionsgewichteter MRT bei luminalem Morbus Crohn haben eine gute Korrelation zur Krankheitsaktivität sowohl bei pCD als auch bei luminaler Erkrankung gezeigt. Bei der diffusionsgewichteten MRT ist die Quelle des Kontrasts die Bewegung der erhöhten Anzahl von Wassermolekülen, die in entzündeten, ödematösen Geweben gefunden werden.

Wir schlagen vor, dass neue MR-Techniken es ermöglichen werden, die entzündliche Belastung bei pCD genauer zu quantifizieren. Dies ermöglicht eine bessere Nachsorge der Patienten und eine effektivere klinische Entscheidungsfindung. Ein besseres medizinisches Management mit rechtzeitigerem Beginn, Optimierung und Beendigung der Therapie ist erforderlich. Darüber hinaus, obwohl frühe Daten zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung bei luminalem Morbus Crohn auftauchen, fehlen ähnliche Daten bei pCD aufgrund des Fehlens geeigneter Maßnahmen zur Messung der Krankheitsaktivität. Die Verbesserung der MR-Methodik durch den Einsatz quantitativer MRT zur Trennung von Entzündungen von fibrotischen Geweben und zur besseren Bestimmung der Fistelgröße wird die Entwicklung und Validierung eines empfindlichen klinischen Bewertungssystems ermöglichen. Wir werden die verbesserte Sensitivität von 3T nutzen, um optimale Bildgebungsansätze zu entwickeln, und diese Ergebnisse dann verwenden, um einen bequemen klinischen Score zu erstellen. Wir werden feststellen, ob dieser Wert sowohl bei 3T als auch bei 1,5T verwendet werden kann.

Ziele und Hypothese:

Die allgemeine Hypothese ist, dass neuere MRT-Techniken wie MT, DWI und DCE besser geeignet sind, um die entzündliche vs. fibrotische Belastung bei pCD zu messen. Ziel dieses Projekts ist es, die Krankheitsaktivität innerhalb von pCD und luminalem CD unter Verwendung von MRT-Sequenzen vor und nach biologischer Therapie zu messen .

Materialen und Methoden:

Patienten Diese multizentrische prospektive Kohortenstudie wird an drei Standorten in Nottingham (Nottingham University Hospitals), London (Northwick Park NHS Foundation Trust) und Manchester (Salford Royal NHS Foundation Trust) durchgeführt. Insgesamt 25 Patienten (Alter 16-75 Jahre) mit pCD, wie durch einen PDAI von > 4 und eine klinische Beurteilung vor Beginn der biologischen Therapie angenommen. Alle geeigneten Patienten erhalten Infliximab oder Adalimumab oder Ustekinumab. Die Patienten erhalten Infliximab 5 mg/kg i.v. in den Wochen 0, 2, 6 und 8 wöchentlich danach oder Adalimumab subkutan (s.c.) in Woche 0 (160 mg), 2 (80 mg), 40 mg alle 2 Wochen danach oder Ustekinumab 6 mg/kg i.v. in Woche 0 und eine gewichtsbasierte s.c. danach alle 12 wochen. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie in naher Zukunft (12 Wochen) operiert werden müssen.

Studiendesign:

Rekrutierte Teilnehmer haben nicht mehr als drei Besuche. Besuch 1: Dies beinhaltet ein Screening, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer die Einschlusskriterien erfüllen und keines der Ausschlusskriterien besitzen. Die MRT-Bewertung (Besuch 2) bei 1,5 und dann 3T wird für alle diejenigen durchgeführt, die vor Beginn der biologischen Therapie in Woche 0 rekrutiert wurden. Die zweite MRT-Scansitzung findet 12 Wochen nach Beginn der biologischen Therapien statt (Besuch 3). Der Zeitraum zwischen der Untersuchung (MRT) (Besuch 2) und dem Beginn der biologischen Therapie beträgt maximal 4 Wochen

MR-Bildgebungsverfahren:

Der Patient wird zum Scannen sowohl bei 1,5 T als auch bei 3 T in eine Rückenlage (Füße zuerst) gebracht, wobei das Becken innerhalb einer Torso-Phased-Array-Oberflächenspule zentriert wird, es sei denn, diese Position erweist sich als zu unbequem. Die MRT-Untersuchung wird bei 1,5 Tesla durchgeführt ( 2 Philips und 1 GE) und 3T (Philips) Scanner im Sir Peter Mansfield Imaging Centre der University of Nottingham, im Clinical Sciences Building des Salford Royal NHS Foundation Trust, im Northwick Park NHS Trust (1,5T) und am University College London ( UKL).

Statistische Analyse Alle Daten werden als nichtparametrisch angenommen (aufgrund der kleinen Stichprobengröße). Die Daten werden als Median +/- Interquartilbereich dargestellt, wobei alle Vergleiche von einzelnen und mehreren kategorialen und kontinuierlich übereinstimmenden und nicht übereinstimmenden Variablen entsprechend durchgeführt werden. Die Korrelation zwischen den klinischen und MR-Endpunkten wird mit einem Spearman-Test durchgeführt. Nach 12 Wochen wird eine univariate Analyse der MR-Endpunkte für Responder und Non-Responder durchgeführt. Für alle Kandidatenparameter werden κ-Zuverlässigkeitswerte basierend auf X2-Wahrscheinlichkeitstests berechnet. Unser Ziel ist es, ein multiples Regressionsmodell durchzuführen, um das am besten geeignete gewichtete Bewertungssystem zu erstellen. Für entzündliche Scores wird gegenüber anatomischen Scores eine doppelte Gewichtung angewendet. Dies ist zum jetzigen Zeitpunkt jedoch möglicherweise nicht möglich, aber diese Arbeit wird die Pilotdaten liefern, um eine nachgelagerte Studie ordnungsgemäß zu unterstützen. P-Werte von weniger als 0,05 werden als signifikant erachtet. Alle Analysen werden mit GraphPad Prism durchgeführt.