针刺治疗合并慢性疼痛和严重抑郁症患者的临床疗效和免疫效应

参与者 本次研究的参与者是到中国医科大学附属医院就诊的患者。 在之前的一项为期 8 周的平行试验中，有两个干预组，即针灸加度洛西汀与度洛西汀；每组 64 名受试者，基线和第六周的 HAM-D（类似于我们交叉前的课程），效果大小为 0.548（Ma 等人，2015 年）。 基于这项研究，我们认为疼痛特异性和抑郁特异性穴位之间的差异会使效应量大于 0.548，因此我们将效应量设置为 0.6。 考虑到 20% 的退出率，我们预计将招募 75 名符合条件的患有共病慢性疼痛和 MDD 的患者。 符合我们慢性疼痛和 MDD 标准的门诊病人和住院病人都被认为是候选人。 我们使用 Brief Pain Inventory (BPI) Long Form（第五项得分 ≥ 4）、Beck 抑郁量表-第二版（BDI-II；总分 ≥ 20）来筛选潜在候选人。 随后，受过训练的精神病学家通过结构化迷你国际神经精神病学访谈（Sheehan 等人，1998 年）对符合条件的候选人进行精神疾病评估。 要求符合纳入标准的患者提供书面知情同意书。 还收集了性别、年龄、教育程度、婚姻状况、精神病史、物质使用史和家族史等人口统计信息。

纳入标准 如果患者 (a) 年龄≥20 岁，(b) 根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版被诊断为 MDD，(c) 在 21 个项目上得分≥18，则患者被纳入HAM-D，(d) 报告经历持续性疼痛超过三个月，并在 BPI 的第五项上获得≥4 分，(e) 根据临床总体印象 (CGI) 被评估为中度疾病评分≥4 ) 量表，(f) 在入组前 4 周内有一致的（在药物或治疗的剂量和类型方面）镇痛和抗抑郁药物治疗方案和心理治疗方案，以及 (g) 在入学前两周。 Brief Pain Inventory (BPI) 用户指南表明 BPI 是评估临床疼痛最广泛使用的测量工具之一。 BPI 可以评估疼痛的严重程度，并测量有多少疼痛干扰了七项日常活动。 BPI 长表的第三、第四和第五项评估了一周回忆期内“最严重”、“最小”、“平均”的疼痛。 因为患有慢性疼痛和抑郁症的患者的疼痛总是时断时续，BPI 长表的第五项可以帮助我们评估受试者的平均疼痛严重程度，而不是最严重或最轻微的疼痛严重程度（Cleeland 和 Ryan， 1991 年；凯勒等人，2004 年）。

排除标准 如果患者 (a) 患有由药物滥用或怀孕引起的 MDD，(b) 在 65 岁之后首次发作 MDD，(c) 经历过癌痛综合征引起的恶性疼痛，(d ) 经历过内脏痛（例如胃痛），或 (e) 经历过牵涉痛（例如胰腺炎引起的背痛）。 大脑的变化，例如中风，通常会导致 65 岁后首次出现 MDD（Cojocaru 等人，2013 年）。

研究方案 随机化、组分配（交叉）、洗脱和盲法 使用计算机生成的置换区组随机化，以便将参与的患者以恰好 1:1 的比例随机分配到抑郁-疼痛组，其中抑郁-首先针对特定穴位（六周内 12 个疗程），然后是疼痛特定穴位（六周内 12 个疗程），或疼痛抑郁组，其中疼痛特定穴位（六周 12 个疗程）是首先针对抑郁症特定穴位（6 周 12 次）。 根据其他研究（Kong 等人，2013 年；Liang 等人，2013 年），在第一次为期六周的干预后，实施了为期两周的清除期（Liu 等人，2013 年）以消除第一个 6 周阶段。 洗脱期维持患者原有常规治疗，不进行针灸治疗。 随后，他们进行了第二次为期 6 周的干预，其中针对一组不同的穴位。 根据计算机生成的排列区组随机化，将75个装有1~75个数字的笔记的密封信封分配到抑郁-疼痛组或疼痛-抑郁组。 根据笔记，在每个新的治疗课程开始之前，针灸师按数字顺序打开 75 个信封中的一个，并用疼痛特定或抑郁特定的穴位治疗新加入的参与者。 干预和研究团队在试验期间被物理隔离。 在分析数据之前，患者、评估员和生物统计学家对分配过程不知情。 干预完成后，要求患者说明他们认为在第一个和第二个六周期间接受的干预。 研究护士记录了结果。

干预 以下抑郁症特异性穴位：百会 (Du-20)、印堂 (EX-HN3)、四神聪 (EX-HN1)、双侧攒竹 (BL2)、双侧透淋气 (GB15)、双侧内关 (PC6)、双侧神门 ( HT7)、双侧三阴交 (SP6) 和双侧太冲 (LR3) 是根据 Cochrane 评价和其他荟萃分析研究（Smith 等人，2010 年；Wang 等人，2008 年；Zhang 等人，2010 年）选择的。 这些抑郁症特有的穴位可以提气安神，平肝郁气，活血化瘀，滋阴养血。 同样，为了涵盖本研究中不同类型的慢性疼痛，以下疼痛特异性穴位：双侧风池 (GB20)、双侧肩井 (GB21)、双侧曲池 (LI11)、双侧首三里 (LI10)、双侧合谷 (LI4) , 双侧万谷 (SI4), 双侧肾俞 (BL23), 双侧环调 (GB30), 双侧委中 (BL40), 双侧飞扬 (BL58), 双侧阳陵泉 (GB34), 双侧阴陵泉 (SP9), 双侧太溪 (KI3)根据治疗人体特定部位疼痛的不同临床试验选择（Leibing 等人，2002 年；Mavrommatis 等人，2012 年；Molsberger 等人，2002 年；Molsberger 等人，2010 年；Vas 等人， 2006). 这些止痛穴位可以祛风、舒筋、活血、补肾。 这两组完全不同的穴位用于治疗 MDD 或慢性疼痛。 在每个疗程期间，每位患者都接受标准化的 20 分钟针灸治疗，在此期间，将直径为 0.25 毫米（34 号）和长度为 40 毫米的一次性针灸针（CASOON，台中，台湾）插入除环跳外的所有穴位（ GB30)斜向或垂直于皮肤表面10-30mm深度，以诱发得气感。 将直径为 0.30 毫米（30 号）和长度为 75 毫米的针灸针（CASOON，台中，台湾）插入环跳 (GB30) 穴位，深度为 30-50 毫米，以达到得气感觉，也。 针灸师分别治疗患者的重度抑郁症或慢性疼痛，同时仰卧或仰卧。 此时，针灸师并没有告诉患者预期的疗效。 两名在中国医科大学附属医院拥有超过十年临床经验的执业主治医师针灸师进行了所有干预。 参与的患者在第一次就诊时被简要介绍了针灸程序。 然后，患者被随机分配接受 24 次抑郁-疼痛或疼痛-抑郁针灸治疗。

结果测量 在第 0 周（基线）、第 2、4、6 周（第一次 6 周干预后）、第 8 周（第二次 6 周干预开始前）、第 10、12 和 14 周（第二个 6 周干预），训练有素的研究护士使用 HAM-D（Hamilton，1960 年）、BDI-II（Beck 等人，1996 年）、BPI 评估患者的抑郁症状、疼痛症状和生活质量、神经毒性评定量表 (NRS)、临床总体印象量表 (CGI) 和世界卫生组织生活质量最佳参考标准 (WHOQOL-BREF)。 HAM-D 和 BDI-II 分别是最常用的观察者评定和自我报告的抑郁量表。 BPI 可快速评估疼痛的严重程度及其对功能的影响。 NRS 是用于评估精神和身体症状的可靠且有效的自我报告措施。 CGI 是症状严重程度、治疗反应和治疗效果的量度。 WHOQOL-BREF 包含与生活质量相关的四个领域：身体健康、心理、社会关系和环境。

血样和细胞因子的定量在第 0 周（基线）、第 6 周（第一次 6 周干预后）、第 8 周（第二次 6 周干预开始前）和第 14 周（第二次 6 周干预后），在上午 8 点 30 分至晚上 9 点 30 分之间采集患者的外周静脉血样（每次 20 毫升）。在他们禁食一夜之后。 将获得的血浆样品以 3,000 rpm 离心 10 分钟，然后储存在 -80°C 以供进一步分析。 随后，按照制造商的说明，使用 Bio-Plex Human 15-plex 测定试剂盒（Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA）一式两份地分析样品。 这些队列的细胞因子 [白细胞介素 (IL)-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α] 的完整列表已被量化，产品手册中提供了它们的检测限和重现性。 Bio-Plex 蛋白质阵列系统 (Bio-Rad) 用于区分三组不同的荧光染色珠。 检测到的三种细胞因子谱具有高灵敏度和宽动态范围 (0-32,000 pg/mL)。

抑郁症的治疗反应和完全缓解根据之前的研究，治疗反应的定义（Leucht 等人，2013 年）是 HAM-D 从基线到第六周或从第八周到第 14 周减少 ≥ 50%。 完全缓解的定义（Riedel 等人，2010 年）是在第 6 周或第 14 周结束时 HAM-D 评分≤ 7。

严重不良事件的发生率 大多数与针灸相关的不良事件都不会危及生命，并且有证据表明发生率很低（例如，局部出血，<1%；血肿，<3%；头晕，<1%，昏厥， < 1%；疼痛，<10%；（Shen et al., 2012; Zhang et al., 2015）。 因此，在本研究中，仅将气胸和感染等主要不良事件纳入分析。